actualités 16 | 10 | 2007

Le virus de la grippe aviaire pourrait-il “s’humaniser” ?

Entretien avec le docteur Jean-Louis Thillier

Des études récentes sur le tropisme cellulaire de la variante hautement pathogène du virus H5N1 HP ont été interprétées par certains médias comme l’annonce d’un pas vers une pandémie humaine. Info ou Intox ?

Dr Jean-Louis Thillier : Vous faites sûrement allusion au titre « Le virus de la grippe aviaire pourrait “s’humaniser” », coiffant un article du Monde paru le 5 octobre dernier. Cet article fait suite à la publication de l’étude de Yoshiro Kawaoka, de l’université de Wisconsin-Madison, dans laquelle le chercheur dit avoir identifié « une des cléf » de l’agent pathogène. Le journaliste Jean-Yves Nau, auteur de l’article du Monde, affirme « qu’une simple mutation d’une protéine accroît la virulence de cet agent pathogène » et que les chercheurs auraient mis en évidence « la clé moléculaire [...] qui pourrait constituer une “plate-forme” à partir de laquelle le virus pourrait bientôt s’“humaniser” et provoquer une pandémie ». C’est plutôt de l’intox que de l’info !

Afin de mieux comprendre pourquoi, il est nécessaire de revenir à ce qui définit la virulence d’un virus de l’Influenza aviaire. Celle-ci dépend, entre autres, de trois principaux facteurs : la capacité du virus, qui est un parasite intracellulaire obligatoire, à pénétrer dans un organisme hôte (une cellule) ; la capacité du virus à s’y multiplier afin d’envahir l’hôte ; enfin, sa capacité à se transmettre à d’autres cellules. Si l’agent pathogène est trop virulent et qu’il entraîne la mort de son hôte, il meurt avec et il n’y a pas de risque de pandémie. Pour qu’il y ait pandémie, il faut donc qu’il y ait une « persistance virale », c’est-à-dire une « pénétration », une « multiplication » et une « transmission ».

Que faut-il pour qu’il y ait pénétration du virus dans l’hôte ?

La virulence d’un virus Influenza débute par la capacité de son « dard », dénommé hémagglutinine (HA), à se fixer à un complexe moléculaire de la membrane d’une cellule de la muqueuse respiratoire ou digestive.

Comment s’opère l’attachement du virus à la cellule ?

Par un système de « clé-serrure » en trois dimensions. Le dard hémagglutinine possède une « clé » qui a une forme bien particulière afin de reconnaître une « serrure » précise : une molécule en forme d’acide sialique, présente à la surface de certaines cellules respiratoires et digestives. Et là, il existe déjà une première barrière très importante. En effet, il existe deux variétés d’acide sialique - l’acide N-Acétyl-Neuraminique (Neu5Ac) et l’acide N-Glycolyl-Neuraminique (Neu5Gc). Or, contrairement aux oiseaux et aux chimpanzés, l’homme a perdu un des deux acides : le Neu5Gc ! Il nous manque donc une serrure. Cette perte entraîne l’impossibilité d’être agressé par certains virus Influenza, en particulier ceux des oiseaux. Il ne nous reste que la « serrure-récepteur » Neu5Ac, qui est reliée à une molécule galactose par deux types de liaison, baptisées alpha 2,3 et alpha 2,6. Or, ces deux types de liaison confèrent aux récepteurs Neu5Ac alpha 2,3 Gal et Neu5Ac 2,6 Gal une position différente : ils sont perpendiculaires. Et ce n’est pas tout, car pour les virus aviaires, la liaison alpha 2,3 est associée à une glutamine (en position 226) alors que pour les virus humains, la liaison alpha 2,6 est associée à une leucine. Bref, une seule mutation ne suffit pas pour permettre une bonne pénétration d’un virus aviaire dans l’organisme humain ! Or, les travaux cités dans Le Monde ne concernent que l’effet potentiel d’une mutation d’une glutamine par une leucine à un endroit précis (position 627) de la protéine virale.

Qu’en est-il ensuite de la réplication des virus Influenza chez l’homme ?

Les études du tropisme cellulaire des virus influenza humains démontrent que pour qu’il y ait une réplication et une transmission efficaces du virus, il faut une infection des cellules épithéliales sécrétrices, non ciliées, des voies aériennes supérieures (nasales et laryngo-trachéales). Ces cellules sécrétrices possèdent donc des récepteurs de type Neu5Ac alpha 2,6 Gal, sur lesquels nos virus de la grippe humaine peuvent facilement s’accrocher, et surtout se répliquer intensément puis malheureusement diffuser. Ainsi, les virus Influenza aviaires humains sont très contagieux, car ils sont présents dans la partie supérieure du système respiratoire, au niveau des cellules sécrétrices qui permettent une réplication et une transmission efficaces du virus, qui est ensuite facilement expectoré lors d’un éternuement ou d’une quinte de toux. Chez les humains qui ont été en contact très intense avec le virus H5N1 HP, on retrouve l’agent pathogène dans la trachée, mais avec une faible réplication, car les cellules ciliées possédant un récepteur sialique qui correspond à leur clé ne sont pas disposées à les reproduire. Le virus aviaire H5N1 HP ne se réplique intensément que dans des cellules profondes de l’appareil respiratoire de l’homme. En effet, dans certains cas, l’hémagglutinine HA du virus aviaire H5N1 HP peut se lier aux récepteurs Neu5Ac alpha 2,3 Gal des pneumocytes de type 2 (cellules sécrétrices) qui tapissent l’intérieur des alvéoles pulmonaires. Cependant, et fort heureusement, ces cellules sont pratiquement inaccessibles sauf par contact prolongé dans un lieu très chargé en virus H5N1 HP, souvent chez des jeunes personnes.

En résumé, les virus aviaires :

- 1 : peuvent s’accrocher à des récepteurs humains de type Neu5Ac alpha 2,3 Gal, mais qui se trouvent :
a) soit au niveau des cellules ciliées de l’arbre respiratoire supérieur (mais ces cellules ciliées ne permettent pas une bonne réplication et par conséquence une diffusion d’homme à homme, élément clé d’une pandémie)
b) soit dans des cellules sécrétrices situées dans la partie la plus éloignée du poumon, presque inaccessible pour les virus aviaires, où ils peuvent répliquer mais pas diffuser, la diffusion étant l’élément clé d’une pandémie.

- 2 : peuvent s’accrocher à des récepteurs de type Neu5Gc alpha 2,3 Gal, qui n’existent pas chez l’homme.

Quel est alors le risque de voir un jour un virus Influenza aviaire provoquer une pandémie ?

Contrairement à ce que laisse entendre l’article du Monde, il faut envisager simultanément de multiples mutations sur les dix gènes du virus, et non un simple glissement génétique sur le pouvoir d’un seul gène à s’accrocher, pour obtenir un virus capable de provoquer une pandémie.

Il existe cependant un deuxième mécanisme : la cassure antigénique. Il s’agit d’un réassortiment des gènes et en particulier d’un changement complet d’une des protéines de surface comme l’hémagglutinine ou la neuraminidase. Ce phénomène est ponctuel, et très rare, mais il a toujours existé et il existera toujours. La cassure antigénique, qui n’est possible que grâce au caractère segmenté du génome grippal, nécessite une co-infection, par exemple chez le porc (creuset), par un virus humain et par un virus aviaire. En outre, cette cassure s’effectue à la fin du cycle viral, au moment de l’assemblage et du bourgeonnement : il peut alors se former un virus hybride ayant emprunté des segments d’ARN provenant de l’un et de l’autre des virus parentaux. Ensuite, il ne cumulera l’avantage d’une bonne capacité à se répliquer chez un nouvel hôte humain et sera responsable d’une pandémie que s’il a emprunté le segment des « gènes internes d’adaptation » propre à l’homme et si le segment propre à l’oiseau de « gènes codants pour les protéines externes » comme HA ou NA échappe à la reconnaissance antigénique du système immunitaire humain.

Or, pour l’instant, rien de tel n’a été constaté sur le H5N1, et l’étude de Yoshiro Kawaoka ne traite pas d’un tel cas.

Quels sont les autres facteurs qui rendent difficile la capacité du virus aviaire H5N1 HP à contaminer l’homme ?

On a vu que l’échange de virus Influenza aviaires H5 ou H7 HP entre les volatiles et l’espèce humaine est très difficile, mais pas impossible au niveau des pneumocytes de type 2 des alvéoles. Après le passage du volatile à l’homme, la transmission de l’homme à l’homme a aussi, dans quelques cas, été détectée. Mais on a pu observer que le virus n’est généralement pas suffisamment excrété par l’hôte humain, car il vient de la partie la plus profonde du poumon. Ainsi, la « pression virale » générée par une personne touchée n’infecte pas le système respiratoire des individus environnants. Ainsi, l’homme devient une « impasse ». C’est ce qui explique qu’à ce jour, 330 personnes seulement ont été infectées, et malheureusement 202 sont décédées. La capacité de ce virus à contaminer l’homme est donc extrêmement faible et sans cassure antigénique, et le virus H5N1 ne provoquera pas de pandémie humaine. Plus il est hautement pathogène pour la volaille, moins il est adapté à l’homme.

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