Quel avenir pour les tests de toxicologie ?

entretiens 29 | 11 | 2012

Quel avenir pour les tests de toxicologie ?

Suite à la controverse suscitée par l’étude de Gilles-Éric Séralini, Alain Paris, de l’Inra-Agro Paris Tech et membre du Comité d’experts spécialisés Alimentation animale de l’Anses, fait le point sur les méthodes d’analyse nécessaires à l’évaluation des futures plantes génétiquement modifiées.

Pour le toxicologue que vous êtes, qu’apporte la dernière étude de Gilles-Éric Séralini ?

À vrai dire, pas grand-chose, malgré la controverse que vient de déclencher le professeur de Caen en septembre dernier, avec le renfort bien orchestré des militants anti-OGM, qu’ils soient scientifiques, juristes, communicants ou simples sympathisants. Pourquoi ce constat ? La raison en est simple : cette soit-disant controverse ne se joue que sur le terrain médiatique, ce qui contraint à un décryptage sociologique des événements et des prises de position qui se sont succédés depuis lors. En aucun cas, elle n’entre sur le terrain scientifique. Pourtant, c’est sur celui-ci –le seul qui vaille en la matière–
qu’une controverse solide aurait pu s’installer. Malheureusement pour les auteurs de cette étude [1], les résultats qui ont servi d’arguments pour amorcer cette polémique ne résistent pas longtemps à une analyse critique sérieuse réalisée par des pairs. Rarement une telle analyse n’aura été conduite par autant d’instances scientifiques nationales et internationales indépendantes !

Pour l’équipe de M. Séralini, les OGM pourraient entraîner une augmentation de l’incidence des cancers. L’ennui, c’est que la motivation profonde de cette recherche a plus à voir avec du militantisme qu’avec une éthique scientifique implacable ne faisant aucune concession aux méthodes requises pour mettre en défaut des hypothèses de travail solides. La principale faiblesse de l’étude porte sur le défaut de puissance statistique. Ce terme mesure le degré de confiance que l’on peut accorder à des résultats expérimentaux. Celui-ci diminue si ce qui est mesuré est intrinsèquement très variable et si les mesures sont obtenues sur des effectifs réduits d’animaux (10 rats par lot). Aussi ne peut-on pas conclure que l’OGM étudié ou le Round-up, l’herbicide à base de glyphosate utilisé dans la culture du maïs génétiquement modifié (GM) rendu tolérant à ce produit, provoquent plus de cancers qu’un aliment à base de maïs conventionnel.

Curieusement, les auteurs ont omis de signaler l’existence d’un travail, en tout point comparable, réalisé par une équipe japonaise sur le même maïs GM. Seule la souche de rats utilisée est différente ; elle est moins sujette à la survenue spontanée de tumeurs lors du vieillissement des animaux [2]. Cette équipe avait utilisé entre 35 et 50 rats par lot d’animaux. Aucune modification de l’incidence de cancers n’avait alors été observée entre les lots. Si Gilles-Éric Séralini et ses collègues s’étaient inspirés de ce travail, ils auraient peut-être été en mesure, en travaillant sur une souche sensible et des effectifs de rats importants, de détecter des différences entre lots statistiquement significatives dans l’incidence de cancers. Là aurait pu s’installer une véritable controverse scientifique portant sur la difficulté d’évaluer à très long terme l’innocuité de ces maïs à partir d’observations habituellement produites à 90 jours, selon la sensibilité au développement tumoral du modèle animal considéré. Mais il n’en a rien été.

La question des essais sur animaux doit-elle être reconsidérée ?

Pour certains experts, la question d’une évaluation de l’innocuité des OGM chez l’animal de laboratoire ne se pose pas tant que le principe d’équivalence en substances appliqué à un OGM particulier est validé. Ainsi, si la composition chimique du grain ou des graines produites par une plante GM n’est pas différente de celle des autres variétés conventionnelles, il n’y a pas lieu d’en évaluer l’innocuité chez l’animal.

Pourtant, les pétitionnaires réalisent cette exploration car elle est de plus en plus souvent exigée dans les dossiers soumis à l’AESA, l’Autorité européenne d’évaluation sanitaire des aliments. Cette évaluation consiste à comparer les paramètres de croissance mais aussi les paramètres histologiques et biochimiques des animaux nourris soit avec l’OGM, soit avec son comparateur conventionnel le plus proche possible au plan variétal. Ce type d’étude, à visée réglementaire, a pour objectif d’évaluer, pour l’innombrable quantité de paramètres mesurés, qu’aucune différence qui pourrait être interprétée comme pouvant poser de réels problèmes sanitaires ne sera révélée. Il est évident que les pétitionnaires ne se risqueraient pas à déposer des dossiers auprès des agences réglementaires si un tel problème apparaissait dans leur étude.

Les plantes GM actuellement culti- vées possèdent pour l’essentiel des traits agronomiques visant à leur conférer une résistance aux attaques d’insectes ou une tolérance à un herbicide total. Il existe pour l’instant peu de plantes GM présentant une composition chimique modifiée à dessein, comme par exemple l’augmentation de la teneur en acide oléique dans les graines de colza. Pour les premiers, des OGM anciens, il n’y a pas de répercussion manifeste de l’insertion d’un gène portant ce trait agronomique sur la composition chimique des produits de récolte pouvant être consommés par les animaux ou l’homme. De fait, les expériences d’alimentation des animaux ne font pas état de différence nutritionnelle, et encore moins toxicologique [3].

Les méthodes actuelles sont-elles adéquates pour ces futures plantes transgéniques ?

Pour celles dont la composition chimique sera modifiée à dessein, il sera nécessaire de s’appuyer sur une évaluation toxico-nutritionnelle plus poussée afin de savoir si les différences biochimiques ou histologiques détectées sont le signe de l’installation d’une dérive physiopathologique chez l’animal nourri avec un régime alimentaire équilibré.

Une évaluation sur 90 jours pourrait être maintenue. Mais elle devra être renforcée par des méthodes autrement plus modernes et plus efficaces que celles, actuellement recommandées au plan réglementaire, qui relèvent de l’exploration anatomohisto-pathologique des tissus. Celle-ci est difficile, fastidieuse, peu quantitative et coûteuse.

Ces nouvelles méthodes, appelées protéomiques, transcriptomiques ou métabolomiques, s’appuient toutes sur une analyse rapide et semi-quantitative d’ensembles de protéines, d’ARN messagers ou de métabolites intermédiaires, censés refléter le fonctionnement d’un organisme. Des méthodes rigoureuses de traitement de ces données volumineuses existent. De plus, le suivi longitudinal des animaux peut être modélisé à partir des données recueillies au cours du temps sur urine ou plasma. Les recherches académiques ont ainsi fait beaucoup progresser ces méthodes.

Par exemple, les résultats que nous avons obtenus indiquent que, sur des traits agronomiques exprimés chez le maïs ou la pomme de terre, la variabilité de la réponse nutritionnelle des animaux s’explique en priorité par des différences de composition existant entre cultivars et, en second lieu seulement, par des différences de composition liées à l’introduction d’un gène. Ces réponses ont été mesurées après 21 jours seulement d’apport de ces aliments et devraient être retrouvées après 90 jours. C’est en fait tout l’objectif du projet européen GRACE, auquel nous participons et qui a été retenu au printemps dernier, que de valider ces démarches, maîtrisées pour l’instant dans les seuls laboratoires de la recherche publique, pour les recommander dans un objectif strictement réglementaire auprès des firmes pétitionnaires, ceci afin de permettre une évaluation plus précise des nouveaux OGM.

Pour de nouveaux traits exprimés dans les plantes GM afin de modifier la composition chimique des parties consommées, il est possible que des répercussions sur le métabolisme intermédiaire de la plante apparaissent, en particulier sur la biosynthèse de métabolites secondaires produits naturellement et dotés de propriétés pharmacologiques significatives. De nouveaux métabolites secondaires résultant du « croisement » métabolique entre les voies de biosynthèse « indigènes » et celle(s) rapportée(s) pourraient être synthétisés. La société Pat Advance Technology, située à Nancy, s’intéresse à cette néosynthèse par certaines plantes GM qui expriment des oxydases.

Les méthodes en développement pourraient aider à les repérer si leurs propriétés biologiques avaient des répercussions au plan toxico-nutritionnel. Ainsi, la divergence dans les trajectoires métaboliques parcourues par les animaux pourrait aider à détecter la présence de tels facteurs antinutritionnels dont l’effet serait patent à un certain moment.

Il est clair que la mise en place de ces nouvelles méthodes est du ressort de la recherche institutionnelle.Elle seule peut recommander l’adoption de nouvelles lignes directrices mettant en œuvre des méthodes dûment validées. La perception de cette limite des 90 jours d’expérimentation sur animaux pourrait alors évoluer. Ce renouveau méthodologique devrait aider à mieux évaluer l’innocuité alimentaire des futurs OGM, en particulier ceux chez lesquels différents traits seront empilés. Les possibles interactions résultant de l’introduction de différents gènes seraient alors mieux documentées, ceci dans une mise en perspective « historisée ».

Pour l’instant, au niveau réglementaire, nous ne savons pas travailler sur des situations aussi complexes. Nous pouvons espérer que les méthodes en développement aideront à asseoir l’expertise scientifique et réglementaire nécessaire à l’évaluation de l’innocuité de nouveaux traits, extrêmement complexes, exprimés chez les plantes. Ainsi en irait-il de la création de nouvelles variétés de plantes à vocation alimentaire dites « biofortifiées », qui présentent une plus forte proportion en protéines et un meilleur équilibre en acides aminés essentiels (AAE), ainsi que des concentrations en micronutriments mieux adaptées à l’alimentation humaine. Le manioc GM est un bon exemple en la matière [4]. En même temps que la quantité de protéines présentant un équilibre en AAE satisfaisant est augmentée dans ses racines, la teneur en dérivés cyanogènes toxiques est diminuée, ceci au bénéfice des populations des régions tropicales, pour qui le manioc constitue une base alimentaire. Dans un futur plus lointain, se posera aussi la question, autrement plus complexe, de l’évaluation des produits de récolte des céréales GM fixatrices de l’azote atmosphérique, « bioinspirées » des légumineuses. Même si les biotechnologies ne sauraient relever à elles seules le défi alimentaire mondial des prochaines décennies, elles devraient néanmoins y concourir. C’est à ce prix que l’œuvre millénaire de domestication des végétaux pourra se poursuivre.

[1Séralini G.E. et al., Long term toxicity of a Roundup herbicide and a Roundup-tolerant genetically modified maize. Food Chem Toxicol 50 (2012):4221-31.

[2Sakamoto Y. et al., A 104-week feeding study of genetically modified soybeans in F344 rats. Shokuhin Eiseigaku Zasshi 49 (2008):272-82.

[3Snell C., Bernheim A., Bergé J.B., Kuntz M., Pascal G., Paris A., Ricroch A.E., Assessment of the health impact of GM plant diets in long-term and multigeneratio- nal animal feeding trials : a literature review. Food Chem Toxicol 50 (2012):1134-48.

[4Sayre R., Beeching J.R., Cahoon E.B., Eges C., Fauquet C., Fellman J., Fregene M., Gruissem W., Mal- lowa S., Manary M., Maziya-Dixon B., Mbanaso A., Schachtman D.P., Siritunga D., Taylor N., Zhang P., The BioCassava plus program : biofortific tion of cassava for sub- Saharan Africa. Annu Rev Plant Biol 62 (2011):251-72.

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