Perturbateurs endocriniens et pesticides : un écran de fumée ?

santé 18 | 09 | 2014

Perturbateurs endocriniens et pesticides : un écran de fumée ?

Pour le Dr Jean-Louis Thillier, consultant scientifique européen, on fait fausse route en ciblant principalement les pesticides. D’autres perturbateurs endocriniens sont en effet beaucoup plus problématiques. Explications.

Le 29 avril dernier, la ministre de l’Écologie, Ségolène Royal, a dévoilé son Plan national sur les perturbateurs endocriniens afin de réduire l’exposition de la population à ces substances chimiques. A-t-elle raison ?

Oui, en tout cas en ce qui concerne l’appareil génital masculin. Les connaissances scientifiques actuelles convergent pour établir la responsabilité des perturbateurs endocriniens (PEs) dans l’augmentation significative des anomalies de la différenciation de l’appareil génital mâle et du cancer du testicule, à laquelle nous assistons depuis la sortie de la Seconde Guerre mondiale. De nombreux travaux ont révélé que la fréquence plus élevée de la cryptorchidie [1] et de l’hypospadias [2] était en rapport avec une altération, pendant le stade fœtal, de la fonction des cellules en charge du développement et du maintien des caractères sexuels (cellules de Leydig fœtales). Ces cellules produisent la testostérone, hormone responsable de la virilisation du système génito-urinaire mâle, ainsi que l’insuline like3 (INSL3), une hormone qui participe à la migration du testicule fœtal dans le scrotum. À partir de 5350 échantillons de sérum de sexe masculin issus de quatre grandes enquêtes menées au sein de la population danoise entre 1982 et 2001, on note en vingt ans une diminution régulière de la quantité de testostérone. Parallèlement, on constate une diminution de la production de spermatozoïdes de 113millions/ml en 1940 à 66 millions/ml en 1990.

Pour les chercheurs Sharpe et Skakkebaek, l’incidence croissante des malformations (cryptorchidie, hypospadias), de la faible numération des spermatozoïdes et du cancer des cellules germinales des testicules chez l’homme, est l’expression d’un syndrome de dysgénésie testiculaire, qui survient pendant la vie fœtale, en rapport avec l’action de PEs agonistes des œstrogènes ou antagonistes des androgènes dans la fenêtre de programmation fœtale du sexe. Cette hypothèse a été vérifiée par Habert en 2009, Main en 2010 et Bay en 2011. Pour comprendre ce syndrome, il faut savoir que la fenêtre de programmation de la masculinisation, effectuée par les androgènes, s’étend de 6,5 à 14 semaines de gestation chez l’homme, période où les PEs ont leurs effets néfastes, à vie. C’est pourquoi la question des perturbateurs endocriniens doit effectivement être abordée par les pouvoirs publics.

À partir d’un échantillonnage de 1442 nouveaux-nés de sexe masculin examinés à terme sur une période de 16 mois, le Pr Charles Sultan, du CHA de Montpellier, a identifié 39 malformations génitales, soit une prévalence de 2,70 %. Il en déduit notamment que la contamination par les pesticides survenant pendant la période prénatale constitue le facteur majeur de risque de malformation génitale externe mâle du nouveau-né. Qu’en pensez-vous ?

Ce n’est pas si simple ! Depuis 1970, il a été établi que le marqueur biologique le plus sensible de l’action des androgènes sur le développement de l’appareil génital masculin est la distance du centre de l’anus à la jonction entre la peau périnéale lisse et la peau scrotale rugueuse chez le garçon, soit 22 mm à la naissance (11mm chez les filles). La diminution de cette distance chez le garçon permet donc d’établir l’action sournoise des perturbateurs endocriniens, suite à une exposition de la mère pendant le stade fœtal. Cela est incontestable et facile à mettre en évidence. S’il existe un consensus international sur le fait que les testicules des fœtus sont particulièrement vulnérables aux substances toxiques, on sait également que les facteurs de risque de cancers de l’appareil génital masculin et de malformations génitales externes mâles du nouveau-né ne sont pas liés à l’exposition d’une seule molécule chimique, mais à l’exposition croissante d’une multitude de molécules, qui appartiennent toutes à la grande famille des perturbateurs des hormones sexuelles. Ces molécules sont agonistes des œstrogènes et/ou antagonistes des androgènes. Or, elles sont présentes, par centaines, dans de nombreux composés synthétiques, et pas seulement dans les pesticides ! N’oublions pas que l’industrie chimique a créé plus de 100 000 molécules synthétiques, et encore aujourd’hui, environ 1000 nouvelles molécules sont introduites par an. Nous sommes donc littéralement envahis par un environnement potentiellement perturbateur endocrinien, qui se retrouve dans la plupart de nos objets quotidiens.

En outre, les PEs ne disposent pas d’un seul mode d’action, qu’il serait donc aisé d’identifier. Certains agissent directement au niveau des récepteurs cellulaires, soit en les bloquant (ce qui empêche l’action des hormones), soit en imitant l’action d’hormones naturelles par fixation de la molécule endogène sur le récepteur cellulaire. D’autres agissent indirectement en modifiant soit la production, soit le stockage, soit le transport, soit la diffusion et l’élimination des hormones naturelles. Bref, tout cela est compliqué. C’est pourquoi les études sur les éventuelles actions néfastes de ces molécules sur le système hormonal masculin nécessitent impérativement la participation d’équipes pluridisciplinaires de chercheurs internationaux, réunis dans des plateformes expertales, avec, en particulier, des experts généralistes spécialistes en synthèse.

Depuis une décennie, la problématique des PEs fait d’ailleurs l’objet d’un questionnement permanent pour la recherche et, bien entendu, pour les organismes réglementaires, qui modifient leur stratégie d’évaluation des risques de ces substances au fur et à mesure de l’élucidation de certains mécanismes d’action.

Que savons-nous aujourd’hui sur ces PEs ?

En tout premier lieu, nous avons découvert que leurs effets se produisent via des mécanismes de signalisation physiologique et non via les mécanismes classiques de toxicité. Ainsi, des travaux à propos de faibles doses de génistéine, qui est contenue dans les aliments à base de soja, suggèrent qu’en raison de la complexité des régulations endocriniennes, les PEs peuvent ne pas montrer de relation dose-effet classique. Il est possible que ces PEs entraînent des effets indésirables à faibles doses, mais pas nécessairement à certaines doses plus élevées. Ils ne suivent donc pas la courbe dose-réponse classique, selon laquelle les effets indésirables sont plus probables lorsque les doses sont plus élevées. Au contraire, ils peuvent suivre un autre type de courbe dose-réponse, en l’occurrence une courbe en forme de U, avec des effets observés à des doses faibles ou élevées, mais pas à des doses intermédiaires (comme pour le vin). Une telle courbe dose-réponse, désignée par l’expression « courbe dose-réponse non monotone », résulte de l’interaction entre le ligand (l’hormone ou son perturbateur) et le récepteur de l’hormone.
 
Ces travaux sur la génistéine sont conformes à de très nombreux travaux (Melnick en 2002, Diamanti-Kandarakis en 2009, Birnbaum et Zoeller en 2012, Vandenberg en 2013), qui montrent que si les effets à faible dose existent, ils sont reproductibles pour un certain nombre de perturbateurs endocriniens, mais pas pour tous ! Pris ensemble, tous ces résultats suggèrent qu’environ deux-tiers des PEs ont une courbe dose-réponse monotone classique. Le tiers des PEs qui ont une réponse atypique remettent évidemment en cause la pratique de l’évaluation des risques des agences de sécurité publique, où de faibles doses étaient prédites sans danger à partir de l’exposition à des doses élevées. Depuis 2013, l’OMS a d’ail- leurs officialisé cette capacité de certains PEs de produire une courbe dose-réponse non-monotone.

En deuxième lieu, Andreas Kortenkamp, coordinateur des rapports « État de l’art de l’évaluation des perturbateurs endocriniens » pour la Commission européenne, a émis l’hypothèse très logique selon laquelle la toxicité et les effets des substances chimiques ne peuvent pas être évalués isolément, et qu’il est fondamental d’effectuer les études avec une exposition à plusieurs PEs à des doses couramment rencontrées. En effet, on découvre qu’une substance peut être évaluée comme ne produisant pas d’effet isolément, alors que lorsqu’elle est présente à cette même dose dans un mélange, elle induit des effets indésirables. Le défi à relever consiste donc à définir les mélanges de PEs qui sont pertinents pour l’environnement, et à évaluer leurs effets.

En troisième lieu, on sait que la majorité des PEs ont des activités œstrogéniques démontrées, associées ou non à des activités anti-androgéniques, qui ne sont perceptibles que pour des doses in vivo et des concentrations in vitro variables selon les espèces, mais qui ne permettent pas d’extrapoler à l’homme ! Enfin, pour clore le tableau, il faut noter que certains PEs peuvent modifier l’épigénome [3] lors d’une période critique du développement testiculaire, et induire la survenue d’effets néfastes transgénérationnels sur le testicule en développement aux deux générations suivantes. Bref, avec les perturbateurs endocriniens, rien n’est simple !

Le sujet étant complexe, il faut se garder de faire porter la responsabilité de nos maux, et plus particulièrement des atteintes de l’appareil génital masculin, sur les seuls pesticides.

Le sujet étant complexe, il faut se garder de faire porter la responsabilité de nos maux, et plus particulièrement des atteintes de l’appareil génital masculin, sur les seuls pesticides. On pourrait même se demander si une telle attitude (involontaire ou par intérêts financiers) n’a pas pour conséquence de créer un épais écran de fumée, qui permet de minimiser le rôle incontestable d’autres substances beau- coup plus toxiques, notamment certaines molécules pharmaceutiques, ou encore des molécules largement utilisées dans l’industrie, comme les plastifiants (phtalates), les retardateurs de flamme bromés, les détergents, les dioxines et les PCB (polychlorobiphényles).

En outre, on sait que de nombreux constituants naturels issus des plantes agissent également comme des perturbateurs endocriniens : il s’agit des phyto-œstrogènes naturels contenus dans certains légumes et céréales [4]. Le sujet des PEs est suffisamment important pour exiger des responsables politiques qu’ils n’agissent pas dans la précipitation ni sous la pression de l’opinion, mais en disposant des connaissances scientifiques les plus avancées. Ce qui ne doit pas, bien entendu, les empêcher d’agir dans l’immédiat.

Quelles sont, selon vous, les molécules prioritaires dans le phénomène de féminisation ?

Il est évident que les effets sur les organes sexuels de certaines molécules naturelles ingérées à partir de plantes et de céréales, et de molécules synthétiques contenues dans de nombreux produits de notre environnement (cosmétiques et plastiques en priorité), devraient bien davantage susciter l’inquiétude que les effets potentiels des pesticides contenus dans l’alimentation. Dans un premier temps, il convient de hiérarchiser correctement le risque. Or, il se dégage que la priorité devrait être mise sur les phtalates, les retardateurs de flamme bromés, le bisphénol A et certains détergents, le cadmium, le mercure et les dioxines.

La plupart de ces molécules ont été introduites pour apporter une réponse adéquate à une problématique particulière. C’est le cas des phtalates et des retardateurs de flamme bromés, que l’on retrouve un peu partout dans notre environnement (notamment, pour les premiers, dans la composition d’une myriade de produits en matière plastique, comme les jouets, emballages ou les contenants alimentaires, les textiles et les cuirs synthétiques), mais aussi dans de très nombreux produits cosmétiques (parfums, déodorants, savons, etc). Les phtalates donnent de la souplesse aux produits plastiques, et permettent d’améliorer le pouvoir de pénétration des produits cosmétiques.

En dépit des avantages incontestables qu’ils procurent, les phtalates présentent une série de risques, qui ont été mis en évidence depuis au moins quinze ans. En 2000, l’Américain Gray a émis l’hypothèse que les esters de phtalates, qui modifient la fonction des testicules chez le rat mâle après la puberté, altéreraient aussi les fonctions du testicule fœtal des rats en produisant des malformations des tissus androgéno-dépendants. Ainsi, il a prouvé qu’à des doses courantes, certains phtalates (groupes DEHP et BBP) diminuaient la distance anogénitale de 30 % et le poids des testicules de 30% à la naissance des rats mâles, qu’ils provoquaient une féminisation au niveau des mamelons et une incidence significative de malformations de l’appareil reproducteur. La même année, Louise Park a confirmé ces résultats chez les rats pour les phtalates du groupe DEHP (phtalates de di-2-éthylhexile, présents dans les contenants pour nourriture).

Chez des animaux de laboratoire, Foster a confirmé en 2006, dans la revue internationale Journal of Andrology, que les esters de phtalates les plus utilisés sont toxiques pour la reproduction chez les rongeurs mâles, et que les fœtus sont seuls hypersensibles.

Forts de ces résultats expérimentaux trouvés chez les rongeurs, et devant le fait que des chercheurs ont montré des concentrations urinaires des métabolites des phtalates beaucoup plus élevées chez les femmes que chez les hommes, probablement en raison d’une plus grande utilisation de produits de soins corporels, des études ont été réalisées afin de déterminer si l’exposition fœtale des sujets masculins à des esters de phtalates provoquait des effets similaires à ceux produits sur les rongeurs, en particulier le syndrome de dysgénésie testiculaire humain. Ainsi, en 2005, des équipes américaines du Minnesota, du Missouri, de Géorgie, de Californie et de l’Iowa, et une équipe danoise dirigée par Shanna Swan, ont rapporté une diminution de la distance ano-génitale (AGD) chez des garçons âgés de 2 à 36 mois et exposés aux phtalates avant la naissance. Dans l’étude de Shanna Swan, les concentrations urinaires de quatre métabolites des phtalates ont été réalisées sur les urines maternelles collectées au cours de la grossesse. Les garçons dont les mères étaient dans le 3ème quartile représentant les 25% supérieurs des concentrations urinaires de quatre des métabolites des phtalates, par rapport aux garçons nés de mères situées dans le 1er quartile représentant les 25% inférieurs des concentrations urinaires, avaient dix fois plus de risque d’avoir l’index ano-génital anormalement bas.

IL est évident que les effets sur les organes sexuels de certaines molécules naturelles ingérées à partir de plantes et de céréales, et de molécules synthétiques contenues dans de nombreux produits de notre environnement, devraienet bien davantage susciter l’inquiétude que les effets contenus dans l’alimentation.

Il n’est pas inintéressant de comparer ces résultats avec les résultats relatifs aux pesticides. Parmi de nombreuses publications, la meilleure étude a été effectuée par le groupe de Matthew Longnecker en 2007. Ces travaux, qui portaient sur 781 paires mère–enfant, ont évalué si l’exposition in utero au principal produit de dégradation du DDT, le DDE, avait un effet anti-androgénique en diminuant la distance ano-génitale chez les garçons nouveaux-nés. Dans cette étude, les mères ont été exposées à une utilisation du DDT jusqu’en 1991 dans l’agriculture, et jusqu’en 2000 dans la lutte contre la malaria. Or, aucune différence n’est apparue dans les valeurs des différents paramètres cliniques, plus particulièrement dans la distance ano-génitale de l’appareil génital masculin, entre les groupes établis selon les concentrations de DDT, de DDE ou du ratio DDT/DDE. Pour Roger Mieusset, maître de conférence des Universités et spécialiste en andrologie et infertilité masculine au CHU de Toulouse, « quelle que soit la modélisation utilisée, aucune preuve n’est retrouvée que l’exposition in utero au DDE soit associée à une réduction de l’activité androgénique comme reflétée à la naissance par l’AGD ». Pourtant, on a interdit l’usage agricole du DDT, alors que des cosmétiques contenant des phtalates ne font l’objet que de très rares campagnes de la part des ONG, qui ne s’intéressent pas davantage aux retardateurs de flamme bromés et encore moins aux phyto-œstogènes, aux mycotoxines ni aux métaux lourds, principalement présents dans les produits de la pêche. Un comble ! Pire, en ce qui concerne le bisphénol A, on se focalise sur les tickets de caisse et les biberons. Comme si cela suffisait...

Ce n’est pas le cas ?

Bien sûr que non ! Rappelons que le bisphénol A (BPA) est un composé organique produit dans le monde à raison de plus de 3,5 millions de tonnes par an. Plébiscité par les médecins hygiénistes car il permet d’éviter les aspérités de surface sur lesquelles les bactéries pourraient s’accrocher, le bisphénol A est largement utilisé pour la fabrication de récipients destinés aux denrées alimentaires et pour celle des bouteilles d’eau. Il est également appliqué par chauffage à l’intérieur des boîtes de conserve métalliques pour garantir leur étanchéité, la sécurité microbiologique des aliments et pour empêcher que l’aliment n’attaque le métal. On en trouve également sous le couvercle en métal des pots en verre (comme les petits pots pour bébé ou les conserves en verre), dans les capsules de bouteilles en verre et à l’intérieur des cannettes de boisson. En raison de ces multiples utilisations, le BPA se retrouve en contact avec les aliments, et d’infimes quantités de ce dernier migrent dans les liquides et les aliments.

Plusieurs équipes françaises ont étudié les effets du BPA à des concentrations très faibles sur la fonction des cellules de Leydig de testicules de fœtus humain, de rats et de souris. Leurs résultats publiés en décembre 2012 suggèrent qu’une concentration aussi faible que 10-8 Mole de BPA réduit la sécrétion de testostérone par les testicules humains à partir du premier jour de culture, alors que pour les testicules des souris et des rats, une concentration plus importante (10-5 Mole) a été nécessaire. De même, une concentration de 10-8 Mole de BPA a réduit les niveaux d’ARNm INSL3, mais là aussi, seulement dans les testicules humains en culture. Au contraire, pour le distilbène (interdit aux USA en 1971 et seulement en 1977 en France), un composé aux propriétés œstrogéniques puissantes qui était prescrit aux femmes subissant des avortements à répétition, des concentrations de 10-5 et 10-6 Mole de diéthylstilbestrol ont affecté la sécrétion de la testostérone seulement chez le rat et la souris. Ce qui montre que les rongeurs ne sont pas des modèles pertinents pour prédire l’effet de faibles concentrations de perturbateurs endocriniens. Ceci est en accord avec les travaux d’Angenard et al. en 2010 (Environ Health Perspect), qui révélaient que les testicules humains sont plus sensibles à l’exposition au cadmium que les testicules de rongeurs. L’ensemble de ces données –et bien d’autres, dont les travaux d’Ikezuki et al., qui ont pressenti dès 2002 que le bisphénol s’accumulait dans les testicules pendant les premiers stades fœtaux en raison de la clairance métabolique nettement inférieure à ce stade de développement– ont troublé les organismes de santé publique en ce qui concerne la détermination exacte des dangers potentiels du bisphénol A pour la santé humaine.

Le Centre international de recherche sur le cancer a révélé que la France est le premier pays au monde pour l’incidence des cancers hormono-dépendants (thyroïde, sein, prostate...). Comment expliquez-vous ce triste record ?

La seule cause explicative de cette effroyable performance est la présence, dans notre environnement, d’une multitude de perturbateurs endocriniens qui agissent en synergie. En effet, aux doses courantes et en dehors de personnes professionnellement exposées, la plupart des PEs pris isolément n’ont pas d’effets. Si la France est le premier pays au monde pour l’incidence des cancers hormono-dépendants, c’est qu’elle n’a pas mis en œuvre le principe de précaution en fonction de l’évolution de l’état des connaissances, et qu’elle reste championne dans beaucoup de domaines qui produisent des perturbateurs endocriniens. Nous en avons déjà cité.

Prenons l’incinération. On nous faisait accroire que nos déchets disparaissaient avec l’incinération. C’est scientifiquement inconcevable. En effet, la matière ne peut pas disparaître et la réduction de volume des déchets une fois bruts n’est au maximum que de 40%. De plus, l’incinération ne résout pas le problème de la présence des toxiques dans les déchets. Au contraire, elle amplifie souvent leur toxicité. Ainsi, l’ampleur des risques liés aux rejets d’incinération a été sous-estimée en France. Dans une interview d’Yves Boiteau, de l’AFP, et du journal Le Parisien en 2004, je signalais qu’on estimait à une centaine le nombre de décès quotidiens par cancer liés aux rejets aux États-Unis. Aux Pays-Bas, l’estimation portait sur 10% du total des cancers. Toutes les observations scientifiques au niveau mondial convergeaient pour dénoncer les effets des polluants d’incinération, mais en France, tout se passait comme si on recevait l’information avec décalage. II a fallu attendre deux ans pour que les directives européennes de 1989 relatives aux émissions de poussières et de monoxyde de carbone soient transposées en droit français ! Et encore deux années pour que la directive de 1994 spécifique aux dioxines, issues des incinérateurs et redoutables poisons indestructibles, ne soit à son tour transposée. De plus, on a laissé, par dérogation, beaucoup trop de temps pour que les incinérateurs soient mis aux normes.

Beaucoup de pays développés, dont les USA, avaient pris l’option du rejet zéro de dioxines, puissants perturbateurs endocriniens, très cancérigènes, et avaient travaillé sur des stratégies zéro déchet. Mais nous n’avons pas cette culture en France. On avait et on a toujours une incapacité à réduire la production de déchets, et les incinérateurs ont proliféré à une telle cadence que la France détenait 50% des incinérateurs européens ! Il faut donc en finir avec cette fuite en avant et travailler beaucoup plus fortement sur la prévention, notamment sur notre exceptionnelle production de déchets plastiques et d’utilisation des emballages plastiques.

Après les incinérateurs, citons brièvement l’utilisation abusive des traitements hormonaux à la ménopause, l’encouragement du chauffage au bois alors que la fumée est remplie de dioxines toxiques, etc. Bref, nous avons accumulé au minimum dix ans de retard par rapport à certains pays développés.

Heureusement, sous l’impulsion des agences de santé publique et de l’OCDE, les chercheurs développent de nouvelles méthodes pour caractériser les effets des mélanges, les effets à faibles doses et les effets après exposition à différentes périodes critiques de la vie. Les avancées technologiques vont permettre de réaliser des tests de plus en plus sensibles et spécifiques, qui obligeront les décideurs à agir de façon rationnelle, loin des scientistes manipulateurs de passion.

Rappelons que si la plupart des PEs nous envahissent insidieusement, de façon involontaire, par les aliments ou les boissons, par inhalation, par absorption, par voie transdermique (savons, shampooings, pommades protégeant la peau contre les rayons ultraviolets, etc.), il existe également –en particulier en France– de plus en plus d’exemples de consommation intentionnelle de substances possédant les propriétés des perturbateurs endocriniens, en particulier les phyto-œstrogènes de certains légumes et céréales. Un sujet qui mérite aussi d’être traité en priorité.

- Dr Jean-Louis Thilliers : euroscience.thillier@wanadoo.fr
- Financement : aucun
- Conflits d’intérêt : aucune

[1Absence d’un ou des deux testicules dans le scrotum par arrêt de la migration intra-abdominale.

[2Ouverture de l’urètre dans la face inférieure du pénis au lieu de son extrémité.

[3L’épigénome est l’ensemble des modifications épigénétiques d’une cellule qui permettent une lecture différente d’un même code génétique et expliquent par exemple les différences existant chez les vrais jumeaux.

[4Les phyto-estrogènes sont divisés en 3 catégories principales : les isoflavones (graines de soja essentiellement, plus accessoirement lentilles, pois chiche) ; les lignanes (graines de lin, son, seigle, sarrazin, millet, soja, avoine et orge, par ordre décroissant) ; les coumestanes (dans le soja mal stocké, les épinards et les choux de Bruxelles).

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