Pour en savoir plus sur l'hépatite E .

entretiens 08 | 12 | 2008

Pour en savoir plus sur l’hépatite E .

Entretien exlusif avec le Dr Jean-Louis Thillier Consultant Scientifique. Expert en Investigations Scientifiques, Analyses et Évaluations des Risques en Sécurité Sanitaire. Immunopathologiste. Ex directeur du département d’ingénierie en électrophysiologie et du laboratoire d’explorations fonctionnelles digestives -CHU Tours- et directeur scientifique, département d’immunologie et de génétique, Institut A-P. Ex chargé de projet CEA-DAM. Membre fondateur de l’Institut de Recherche en Électrophysiologie Humaine et Physiopathologie.

L’hépatite E, maladie d’origine porcine émergente en France

A&E : Depuis 1955, on décrit des endo-épidémies d’hépatite aiguë à transmission entérique dans les régions à climat tropical. Quels sont les points caractéristiques des hépatites contractées en zone équatoriale ?

Dr Jean-Louis Thillier [1]

Les hépatites virales provoquées par des virus autres que le virus de l’hépatite A (transmission par voie digestive) et le virus de l’hépatite B (transmission par voie parentérale) ont été appelées, en 1975, hépatites non A-non B par Alter et Feinstone. [2]

Parmi les hépatites virales, un virus non A-non B qui se transmet par la voie parentérale a été découvert dans les pays industrialisés. En 1989, après caractérisation, il a été dénommé virus de l’hépatite C par Choo 1 [3](VHC).

Un autre virus non A-non B qui se transmet par la voie digestive a été découvert en 1983 dans les régions à climat tropical. Balayan [4] a reproduit une hépatite aiguë typique chez un homme immunisé contre le virus de l’hépatite A, volontaire et bénévole, après l’administration orale d’un pool de selles extraites de patients atteints d’une hépatite lors d’une épidémie non A-non B. Les marqueurs de l’infection par l’hépatite B et les anticorps IgM anti-virus de l’hépatite A n’ont jamais été détectables dans le sérum de ce bénévole au cours de son hépatite. Les particules virales ont été visualisées par microscopie électronique dans les échantillons de selles recueillies quelques jours avant la jaunisse et au début de l’ictère. Ensuite, l’inoculation par voie intraveineuse des virus contenus dans les extraits de selles du volontaire au début de sa jaunisse, à des macaques cynomolgus, primates du sud-est de l’Asie, a abouti au même tableau d’hépatite. Les étapes de clonage et de séquençage du virus ont été réalisées aux USA en 1991 par Yarbough, Tam, Bradley et Reyes [5]. Il s’agit d’un virus sphérique non enveloppé à ARN monocaténaire positif. Il a été dénommé virus de l’hépatite E. Krawczynski [6], en 1993, en a étudié la pathogénie. Il a prouvé que le virus de l’hépatite E se réplique d’abord dans un site intestinal, puis gagne le foie par la veine porte où il se réplique dans le cytoplasme des cellules hépatiques, les hépatocytes. Les virions sont ensuite rejetés dans les canalicules biliaires et éliminés dans les selles. Cette excrétion fécale débute 5 jours en moyenne avant l’apparition de la jaunisse, puis diminue progressivement pendant une vingtaine de jours. En 2002, la structure de ce virus et son organisation génomique ont contribué à classer ce virus dans une nouvelle famille des Hepeviridae, genre Hepevirus, dont il est le seul représentant (il est proche du virus de la rubéole). Pour ce virus de l’hépatite E, on a identifié 4 génotypes présentant une distribution géographique particulière. Le génotype 1 existe en Asie et Afrique, le génotype 2 au Mexique, le génotype 3 aux États-Unis et en Europe et le génotype 4 en Chine et à Taïwan.

Les hépatites virales A et E, qui sont transmises par voie digestive, sont hautement endémiques dans les régions tropicales et subtropicales. En effet, dans ces régions à type de climat chaud, à faible variation annuelle de température et à forte variation du régime des pluies, l’hygiène la plus élémentaire est le plus souvent absente, et en particulier la possibilité de traiter les eaux usées et de consommer de l’eau potable. Au cours des épidémies, les virus VHA et VHE sont transmis par voie féco-orale par ingestion d’eau souillée. En 2002, Sunil R. [7] a étudié la prévalence de ces 2 virus dans les eaux usées et traitées. Il a collecté, deux fois par semaine et pendant un an, des échantillons des influents et des effluents d’une usine de traitement des eaux usées de la ville de Pune, en Inde. Dans chaque échantillon, il a recherché les virus A et E au moyen de la technique d’amplification par réaction en chaîne de la polymérase après transcription inverse appelée RT-PCR. Dans les influents, la prévalence globale a été de 24,42 % pour le virus de l’hépatite A et de 10,98 % pour le virus de l’hépatite E. Dans les eaux traitées, une réduction substantielle de la prévalence du virus de l’hépatite A (15/48 vs 2/48, P = 0.0008) a été enregistrée. A l’opposé, il n’y avait pas de réduction significative de la prévalence du virus de l’hépatite E. Ainsi, l’épuration des eaux usées peut encore jouer un rôle important dans le maintien de l’hyper-endémicité de l’hépatite E. Des efforts soutenus sont donc obligatoires pour rendre les eaux usées moins infectieuses et pour rendre les eaux traitées non infectieuses.

Purcell et Emerson [8] rapportent que le virus VHE est responsable de 50 % des cas d’hépatites aiguës en Inde, de 15 % des cas au Moyen-Orient, de 25 % des cas en Afrique. Au cours de ces épidémies, ce sont majoritairement les adolescents et les adultes jeunes qui sont contaminés, avec une incidence importante dans la classe d’âge des 25 ans. Le taux de létalité est élevé parmi les femmes enceintes, situé aux alentours de 20 %.

Rappelons une épidémie récente qui a été observée au Soudan, le plus grand pays d’Afrique. Ce dernier pays souffre de multiples divisions religieuses, ethniques et socio-économiques entre musulmans et chrétiens, Arabes et Africains, nomades et fermiers. A la mi-2003, la lutte pour le contrôle des terres et du pouvoir dans la région occidentale du Darfour s’est intensifiée alors que la milice arabe Janjaweed, soutenue par le gouvernement, adoptait une politique de nettoyage ethnique envers la population civile composée de tribus africaines. Les attaques menées par les forces gouvernementales et les milices alliées ont conduit à la mort de plus de 200.000 Darfouriens et au déplacement de plus de 2 millions de personnes installées dans les camps de réfugiés sur la frontière soudano–tchadienne. Ainsi, en 2004, Guthmann JP [9] a rapporté une épidémie de 3.500 cas d’hépatites E survenues parmi les 2 millions de Soudanais déplacés.

A&E : Aux États-Unis, en Europe de l’Ouest et au Japon, le virus VHE est responsable de cas sporadiques. L’origine hydrique de la contamination, qui est bien caractérisée au cours d’épidémies dans les régions tropicales, n’est pas la cause des cas autochtones dans les pays industrialisés. Quelle est donc l’origine de la contamination ?

Dr J.L. Thillier :
Dans les pays industrialisés de l’ancien G7 [10], le fait que de nombreux cas d’hépatites E autochtones aient été diagnostiqués chez des patients en dehors de tout séjour en zone d’endémie montre qu’il existe des modes de transmission différents que dans les régions tropicales en voie de développement.


    - En effet, dans les pays à haut niveau de vie, le virus VHE ne pouvait pas être transmis par voie féco-orale, par l’ingestion d’eau souillée. C’est la raison pour laquelle il n’y a jamais eu d’endo-épidémies.

    - Dans un deuxième temps, on a constaté que la transmission de l’hépatite E de personne à personne, par contact direct, était exceptionnelle. Ainsi, la fréquence des personnes atteintes vivant sous un même toit est de l’ordre de 1 %, alors qu’elle est de 60 % pour l’hépatite A.

Quelle est donc l’origine de la contamination dans les pays industrialisés ?

I - Aux USA, Thomas [11], en 1997, a recherché si l’apparition des anticorps contre le virus de l’hépatite E était significativement plus élevée dans une population d’hommes homosexuels ou de drogués, pouvant ainsi expliquer un mode de transmission par des pratiques à haut risque. A Baltimore, dans le Maryland, il a donc prélevé des échantillons de sérum de 300 homosexuels hommes, de 300 utilisateurs de drogues injectables et de 300 donneurs de sang. De façon étonnante, des anticorps contre le virus de l’hépatite E ont été trouvés dans les mêmes proportions [12] dans chaque population. Ainsi, parmi les hommes homosexuels, l’apparition d’anticorps anti-virus de l’hépatite E n’est pas significativement en corrélation avec l’absence d’utilisation de préservatif masculin, contrairement à l’apparition d’anticorps anti-hépatite A et B. Parmi les drogués, l’apparition d’anticorps anti-hépatite E n’est pas significativement associée à l’injection de drogues avec des seringues usagées, contrairement à l’apparition d’anticorps anti-hépatite C.
Il fallait continuer les investigations pour trouver la source de la contamination de l’homme par le VHE.

II - Au Japon, les chercheurs ont étudié les origines de la contamination de l’homme.

a) En 2003, Ding [13] a recherché l’état de l’infection à virus de l’hépatite E en testant la présence de l’anticorps anti-VHE dans des sérums provenant de résidents vivant à Tokyo. La présence d’anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E (révélant une ancienne infection) était positive chez


    - 0,4 % des nourrissons (1/246)
    - 3 % (6/200) des adultes en bonne santé,
    - 9,2 % du personnel soignant hospitalier (8/87)
    - 16 % des malades porteurs d’une hépatite chronique (15/94)
    - 17 % des personnes ayant une hépatite aiguë (15/88)
    - 29,4 % (5/17) des sujets atteints d’hépatite fulminante.

La coexistence avec les virus de l’hépatite B a été notée dans 23,6 % des cas (21/89), et avec le virus de l’hépatite C dans 7,9 % des cas (12/152). La prévalence augmente avec l’âge. Aucun sujet testé n’avait séjourné dans une région tropicale endémique. Ces résultats indiquent que près de 20 % des patients japonais ayant eu une maladie du foie ont eu une infection à virus de l’hépatite E dans le passé. Les voies de transmission du virus de l’hépatite E dans les pays industrialisés nécessitaient donc d’urgence une clarification.

b) En 2003, Takahashi [14] a apporté des éléments en faveur d’une voie majeure de transmission du virus de l’hépatite E en étudiant le porc domestique. Pour déterminer la prévalence de l’infection à virus de l’hépatite E, il a testé des échantillons de sérum obtenus à partir de 2.500 porcs, âgés de 2 à 6 mois, dans 25 élevages industriels. La présence du virus a été détectée chez 1.448 porcs, soit dans 58 % des échantillons ! 113 des 750 porcelets âgés de 3 mois (15 %) et 24 des 180 porcelets âgés de 4 mois (13 %) étaient positifs. Les virus ont été classés dans le génotype III (93 %) ou IV (7 %). L’étude phylogénétique entre les virus VHE du porc et ceux de l’homme a révélé une similarité proche de 100 %. Ces résultats indiquent que le virus de l’hépatite E est très répandu dans la population porcine domestique japonaise, et permettent de rendre plus ferme l’hypothèse que les porcs servent de réservoir pour les patients atteints de l’hépatite aiguë sporadique E.

c) En 2003, Kuno [15] rapporte une grave hépatite aiguë sporadique chez un patient âgé de 47 ans, de sexe masculin, qui n’est pas homosexuel ni drogué, qui n’a pas voyagé dans les zones tropicales endémiques pour le virus VHA et VHE et qui n’a pas eu de transfusion de sang. Les marqueurs de la plupart des virus de l’hépatite ont été négatifs, sauf ceux du virus de l’hépatite E. Il avait un virus de génotype IV VHE-JK4. Les membres de sa famille vivant avec lui ont été négatifs pour les anticorps IgG et IgM anti-VHE, mais leur chat a été positif. Cette constatation suggère une voie potentielle d’infection des cas sporadiques d’hépatite E.

d) En 2004, Tei [16] a publié une autre source de contamination. Il a révélé que la consommation de viande crue séchée de chevreuil était un facteur épidémiologique de risque pour l’infection à virus VHE dans le Kasaï, une ville dans l’ouest du Japon. Les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E ont été recherchés chez 45 sujets consommant régulièrement de la viande de chevreuil non cuite, simplement séchée, et chez 45 non consommateurs de la même région qui n’avaient jamais mangé de la viande de chevreuil. Entre les deux groupes, les distributions par âge et par sexe étaient identiques. Aucun sujet n’avait séjourné dans un pays endémique pour l’hépatite E. 8 des 45 sujets consommateurs de viande séchée de chevreuil, soit 17,7 % de l’échantillon, avaient des anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E. 1 des 45 sujets non consommateurs de viande séchée de chevreuil, soit 2,2 % de l’échantillon, avait des anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E (P = 0,014). La prévalence des anticorps IgG anti-virus de l’hépatite A ne différait pas entre le groupe possédant des anticorps IgG anti-hépatite E et le groupe négatif. Les résultats suggèrent que manger cru la viande de chevreuil sauvage est un facteur de risque épidémiologique de l’infection à virus de l’hépatite E dans cette région du Japon.

e) En 2005, les Japonais Li et Chijiwa [17] ont révélé une autre source de contamination. Ils ont enquêté sur un cas d’hépatite E d’un patient acquis après avoir mangé de la viande de sanglier sauvage crue marinée. Ils ont identifié, dans le sérum du patient et dans la viande de sanglier, le même virus de l’hépatite E de génotype 3.

f) En 2007, le japonais Li [18] a révélé une autre source possible de contamination. Sachant que de nombreuses études dans les pays industrialisés ont démontré que différentes espèces d’animaux domestiques et sauvages ont des anticorps sériques anti-virus de l’hépatite E et que le virus E est excrété dans les fèces [19], il y avait un risque de contamination des rivières, d’autant plus que le virus de l’hépatite E a été détecté dans les eaux d’égout des pays industrialisés [20] comme l’Espagne, les Etats-Unis et la France. Effectivement, Tian-Cheng Li a mis en évidence que les palourdes d’eau douce, mollusques bivalves, appelées Yamato-Shijimi (Corbicula japonica), « usines de filtration et de traitement des eaux de rivière », étaient infectées par le virus E.

III - En France, en 2007, Deest [21] rapporte deux cas d’hépatite E qui ont été diagnostiqués, en même temps, chez un couple après un voyage dans le sud de la France. L’enquête épidémiologique a révélé que l’homme et la femme avaient mangé de la viande de porc séchée quatre semaines avant le début de la jaunisse. Les auteurs indiquent que la consommation de viande de porc crue et séchée [22] ou insuffisamment cuite est responsable de la contamination par le virus de l’hépatite E en France.

IV - La description de ces premiers cas d’hépatites E autochtones dans les pays industrialisés a donc généré de multiples enquêtes épidémiologiques auprès de la faune sauvage et surtout domestique pour identifier le réservoir animal de ce virus VHE, et surtout pour évaluer le risque de contamination associé à la consommation d’aliments d’origine animale. Très rapidement, le porc a été identifié comme le réservoir majeur de virus de l’hépatite E dans de nombreux pays. À l’âge de six mois, suivant les élevages, la plupart des porcs ont été infectés (taux de séroprévalence de 70 à 100 %).

A&E : Quels points différencient les hépatites sporadiques autochtones des hépatites contractées en zone d’endémie ?

Dr J.L. Thillier
I - Au Japon, en 2005, Mizuo [23] a enquêté sur les caractéristiques cliniques et virologiques de l’hépatite E chez 32 patients ayant contracté une forme légère (n = 23) ou sévère (n = 9) entre 1996 et 2004 à Hokkaido, où l’hépatite E sporadique est la plus répandue au Japon. Parmi les neuf patients présentant une forme grave d’hépatite E étaient inclus deux patients avec une hépatite fulminante et sept patients avec un diagnostic d’hépatite aiguë sévère.


    - 78 % (25/32) avaient consommé du foie de porc cru ou mal cuit 1 à 2 mois avant le début de l’hépatite E.
    - Chez les patients avec hépatites sévères, l’encéphalopathie hépatique n’est jamais apparue au cours de la maladie en dépit d’un faible taux plasmatique de prothrombine (< 40 %) et/ou d’une augmentation du taux de bilirubine totale (> 20 mg/dl).
    - Par comparaison avec les 7 patients qui avaient le génotype VHE 3, les 25 patients contaminés par le génotype 4 avaient un pic plus élevé de l’alanine aminotransférase (transaminase ALAT) (P = 0.0338) et avaient un plus faible taux de prothrombine (P = 0,0340).
    - La forme la plus grave d’hépatite E est associée à la présence d’une maladie sous-jacente.

L’étude suggère que cette zoonose porcine d’origine alimentaire joue un rôle important dans l’apparition de l’hépatite E à Hokkaido au Japon, et que le génotype du virus de l’hépatite E et la présence d’une maladie sous-jacente influencent la gravité de l’hépatite E.

II - Plusieurs points différencient les hépatites sporadiques autochtones des hépatites contractées en zone d’endémie.


    - L’âge moyen de survenue est plus avancé (60 ans au lieu de 25 ans). Cela a une implication directe : la cytolyse aiguë est plus importante du fait de co-morbidités associées comme une hépatopathie chronique sous-jacente.
    - Cela a une autre implication directe : le pronostic est plus sévère.
    - Enfin, il existe des formes prolongées voire chroniques chez certains immunodéprimés, en particulier les greffés d’organe.

III - Les formes symptomatiques (50 % des cas) ressemblent beaucoup à celles de l’hépatite A.

- Après une incubation de 15 à 50 jours, 3 à 7 jours avant la jaunisse, les symptômes sont caractérisés par une asthénie, de la fièvre et des troubles digestifs.
- Quand le syndrome ictérique apparaît, il est identique à ceux que l’on note dans les autres hépatites virales et subit une régression au bout de 14 jours.
- Une virémie est notée dès le début des symptômes et persiste pendant seulement quelques jours.
- La cytolyse hépatique est générée par la réponse immunitaire cytotoxique de l’agressé. Elle ne dépend pas d’un effet direct du virus de l’hépatite E car la virémie précède de plusieurs jours l’élévation des transaminases [24]. Ainsi, l’hépatite aiguë cytolytique est la symptomatologie la plus fréquemment rencontrée, avec une évolution favorable et la normalisation des constantes biologiques dans un délai de 12 à 15 semaines.
- Les anticorps IgM anti-VHE apparaissent 7 à 28 jours avant le début des signes cliniques, atteignent un pic 7 jours après et disparaissent en 8 à 12 semaines.
- Les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E apparaissent progressivement après le pic des IgM et persistent en plateau pendant de nombreuses années. Malheureusement, la détection des IgM manque de sensibilité et de spécificité.
- Cela renforce l’intérêt de la recherche du virus VHE dans le sang ou les selles, qui s’effectue au moyen de la technique d’amplification par réaction en chaîne de la polymérase après transcription inverse appelée RT-PCR. La recherche doit se faire précocement dans les selles et le sang car la RT-PCR est positive bien avant l’apparition des IgM anti-VHE sériques et peut rester positive plusieurs jours à plusieurs semaines après la séroconversion.

III - En France, les formes fulminantes sont plus nombreuses que dans l’hépatite A et le taux de mortalité est situé aux alentours de 3 %, soit 10 fois celui de l’hépatite A (Péron) [25]. Parmi la centaine de cas d’hépatites E sporadiques rapportée de 2002 à 2007 par un réseau de surveillance (le Centre National de Référence des hépatites entéro-transmissibles), trois cas d’hépatites E fulminantes (hommes, moyenne d’âge : 61 ans) ont été observés. Dans le bilan d’activité 2005–2006 du Centre National des hépatites entéro-transmissibles, Nicand E. rapporte même des formes chroniques chez des patients immunodéprimés.

A&E : Dans les pays industrialisés, il semble que des cas d’hépatites E sporadiques autochtones soient de plus en plus diagnostiqués chez des patients en dehors de tout séjour en zone tropicale d’endémie. Le virus de l’hépatite E est-il un pathogène émergent en France ?

Dr J.L. Thillier
I - Le virus de l’hépatite E (VHE) par transmission hydrique est souvent la cause majeure [26] d’épidémies d’hépatite aiguë dans les régions tropicales et subtropicales d’Asie centrale, d’Inde et d’Afrique du Nord [27]. Mais le virus de l’hépatite E est aussi la cause de cas d’hépatites aiguës dans les pays industrialisés [28] . Ces cas ont été déclarés sporadiques et autochtones en 2003 par Widdowson [29] par transmission de l’animal à l’homme [30].

II - L’hépatite E est une maladie émergente en Angleterre [31], aux Pays-Bas [32], en Allemagne [33], en Espagne [34], et en Italie [35] . La prévalence [36] de l’anti-anticorps IgG anti-VHE en Europe est de 0,2 % à 9,7 %.

III - En France

a) En 1994, l’équipe de Virologie de la Faculté de Pharmacie de Tours a continué les travaux de mon ami Philippe Maupas, précocement disparu. Coursaget P, Depril N, Buisson Y, Molinié C et Roué R [37] ont été les premiers à révéler des cas d’hépatites E sporadiques autochtones chez des patients n’ayant pas d’antécédent de séjour en zone d’endémie. Ils ont utilisé quatre peptides synthétiques pour développer un test ELISA pour la détection d’anticorps anti-virus de l’hépatite E. Des anticorps anti-VHE ont été détectés dans 3 des 74 cas d’hépatites sporadiques aiguës non A-non B-non C et dans 2 des 150 cas d’hépatites aiguës A. Parmi les 5 sujets ayant des anticorps anti-hépatite E, 3 sujets avaient séjourné dans une région tropicale. Dans deux cas, l’hépatite E était donc autochtone par une transmission qui avait eu lieu sur notre territoire. En 1994, les anticorps anti-virus de l’hépatite E n’ont jamais été détectés chez 278 adultes en bonne santé pris dans une population témoin ( notons qu’en 1994, la prévalence = 0 %).

b) Pendant 13 ans, la prévalence de l’hépatite E n’a pas été surveillée dans l’Hexagone car la sérologie de détection n’était pas systématiquement effectuée dans les cas d’hépatite aiguë, même si le virus de l’hépatite A ou celui de l’hépatite B avaient été exclus. L’hépatite E est encore considérée comme une maladie importée des régions d’endémie, et sans une histoire récente de voyage dans ces régions, une sérologie de dépistage de l’infection par le virus de l’hépatite E est faite seulement de temps en temps… Dans le sud-ouest de la France, pour l’hépato-gastro-entérologue Jean-Marie Péron du CHU de Toulouse, les hépatites aiguës associées au virus E semblaient devenir plus fréquentes que celles associées au virus A, ce qui lui suggérait que le virus VHE était émergent. En 2006, dans la revue Hépato-Gastro, il a été le premier à prévenir d’un danger et à appeler à prendre toutes les mesures de sécurité utiles.

c) Il a fallu attendre 2007 pour que cette émergence soit prouvée par Boutrouille Boutrouille [38] à partir de l’étude des anticorps anti-VHE chez les donneurs de sang de la région parisienne et de l’ouest de la France.


    - En effet, parmi les 1.998 échantillons de sérum analysés d’une population témoin, un total de 64 ont été positifs pour les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E, correspondant à une prévalence de 3,20 % (prévalence de 0 % en 1994). Dans une comparaison de la prévalence en Ile de France (2,91 %) à celle des Pays de Loire (3,50 %), aucune différence significative n’a été observée (p = 0,45).

    - Les données de quatre groupes d’âge ont été analysées par Boutrouille : < à 24 ans, de 25 à 34 ans, de 35 à 44 ans et > à 45 ans. Globalement, la prévalence est plus élevée (5,17 %) chez les personnes qui ont > de 45 ans, quel que soit le sexe (féminin, 5,11 % ; hommes, 5,22 %). Donc, la probabilité d’être exposé à des virus VHE semble augmenter avec l’âge. Chez les jeunes adultes d’âge inférieur à 24 ans, la prévalence en France est aux alentours de 1,5 %. Cette faible valeur révèle que l’épidémiologie dans nos régions est fondamentalement différente de celle des régions d’endémie.

    - Ainsi, dans les pays industrialisés comme la France, les jeunes femmes ont un risque plus faible pour l’infection à virus VHE, limitant ainsi le risque majeur d’hépatite fulminante au cours de la grossesse (20 % dans les régions tropicales).

d) En 2008, Jean Michel Mansuy [39], du CHU de Purpan de Toulouse, en dosant le taux d’anticorps IgG anti-VHE chez les donneurs de sang de la région Midi-Pyrénées [40], prouve que l’hépatite E est une maladie émergente dans le sud-ouest de la France. H

Sur un total de 529 échantillons de sang provenant de zones rurales et urbaines, la prévalence globale a été de 16,6 % (au lieu de 3 % dans l’Ile de France et l’ouest de la France en 2007 et de 0 % en 1994) ! 


    - 19,1 % pour l’Ariège qui est une zone rurale de 4.900 km2 avec une population totale de 137.205 habitants, soit 28 habitants par km2.
    - 14,2 % pour la zone urbaine de Toulouse qui compte 850.000 habitants, soit 1.637 habitants par km2.

L’étude a été réalisée sur 529 donneurs de sang, volontaires pour être testés pour les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E : 267 résidaient dans la zone urbaine de Toulouse et 262 résidaient dans la zone rurale de l’Ariège. Un questionnaire spécifique pour l’étude épidémiologique du virus de l’hépatite E a été rempli par chaque donneur de sang avec l’aide du personnel médical (mentionnant le sexe, la date et le lieu de naissance, le lieu de résidence, les activités professionnelles et extraprofessionnelles, les contacts avec les animaux domestiques ou sauvages, les voyages en pays endémiques). Aucun n’a déclaré une contre-indication temporaire (diarrhée, jaunisse, acupuncture, mésothérapie, piercing, tatouage, endoscopie, récents voyages dans les pays tropicaux) ou une contre-indication définitive (usage de drogues par voie intraveineuse, transfusion de sang dans le passé, greffe de la cornée, de tympan ou de dure-mère).
Tous les donneurs de sang étaient âgés entre 18 et 65 ans, pour se conformer à la législation française sur le don de sang. Parmi les 267 donneurs de sang de la zone urbaine de Toulouse, 195 hommes étaient âgés de 39+/-10 ans et 72 femmes étaient âgées de 38+/-11 ans. Parmi les 262 donneurs de sang de la zone rurale de l’Ariège, 141 hommes étaient âgés de 46+/-11 ans et 121 femmes étaient âgées de 41+/-12 ans. Huit donneurs de sang sont nés dans les zones d’endémie (quatre en Algérie et quatre au Maroc).


    - Les anticorps IgG anti-VHE ont été retrouvés dans 16,6 % (n = 88) des 529 donneurs de sang :
      19,1 % (n = 50) des donneurs de sang de la zone rurale de l’Ariège. 14,2 % (n = 38) des donneurs de sang de la zone urbaine de Toulouse.

    - Il n’y avait pas de différence dans la prévalence entre les hommes et les femmes en milieu rural ou urbain.
    - Les anticorps IgG anti-VHE ont été retrouvés dans tous les groupes d’âge de 18 à 65 ans, mais le groupe d’âge 43 ans - 52 ans a la plus forte prévalence.
    - Parmi les donneurs de sang qui n’ont jamais voyagé hors de France, 17,8 % (33/185) de ceux résidant dans la zone rurale de l’Ariège et 11,3 % (11/108) de ceux résidant dans la zone urbaine de Toulouse ont été testés positifs.
    - Parmi les donneurs de sang chasseurs, 31 % ont été testés positifs (9/29 chasseurs). Parmi les non-chasseurs, 15,9 % ont été testé positifs (79/496, p = 0,038).

Au total, pour les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E, Jean Michel Mansuy et ses collaborateurs de l’hôpital Universitaire de Purpan de Toulouse ont trouvé en 2008 une prévalence de 16,6 % chez les donneurs de sang dans le sud-ouest de la France (région Midi-Pyrénées). Cette prévalence est nettement supérieure :

    - à celle de 3,2 % trouvée en 2007 par Boutrouille parmi les donneurs de sang en Ile de France et dans les Pays de la Loire (0 % en 1994)
    - à celle de 7,3 % trouvée en 2006 par Buti parmi les donneurs de sang en Catalogne, qui est située au nord-est de la péninsule ibérique (la Catalogne couvre une superficie de 31.950 km2 et comptait 7 millions d’habitants en 2006. Elle est entourée par la Communauté valencienne au sud, l’Aragon à l’ouest, la France au nord, l’Andorre au nord-ouest et la mer Méditerranée à l’est).

Cette prévalence de 16,6 % chez les donneurs de sang dans le sud-ouest de la France est similaire à celle de 18,8 % trouvée en Asie du Sud-Est à Hong-Kong en climat subtropical ! (A Hong Kong, le printemps et l’été – mars à octobre – sont chauds, humides et pluvieux, et les températures moyennes vont de 20°C en mars à 29°C en juillet ; de juin à septembre, la température dépasse 30°C presque tous les jours et la pluie est abondante).

La prévalence testée par le dépistage des anticorps anti-virus de l’hépatite E peut être considérée comme reflétant une infection passée. 44 donneurs de sang testés positifs s’étaient rendus dans des pays en développement où les infections à VHE sont endo-épidémiques. 44 autres donneurs de sang testés positifs ne s’étaient jamais rendus dans ces zones tropicales à risque et sont considérés comme ayant acquis dans le passé une infection sporadique autochtone à virus de l’hépatite E.

Ainsi, la prévalence de l’anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E est de 15 % dans les 293 donneurs de sang qui n’ont jamais voyagé hors de France.

e) En 2008, Gilbert Mouthon (Professeur Agrégé, Chef de Service à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort et Responsable à l’Institut Supérieur de Agro-Alimentaire des unités de valeur sur la Sécurité Chimique des Aliments, de l’Ecologie, et de l’Ecotoxicologie de l’Environnement) a conclu que :


    - Dans les pays industrialisés, il existe des preuves directes ou indirectes de la transmission du virus VHE de l’hépatite E de l’animal à l’homme, alors que dans les régions tropicales, en voie de développement, la transmission du VHE est hydrique par l’ingestion d’eau souillée.

f) De nombreux éléments renforcent la conclusion de Gilbert Mouthon :


    - En France,
      Mansuy ayant prouvé que la prévalence pour l’anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E, parmi la population de donneurs de sang du Sud-Ouest, n’est pas liée au sexe, à l’âge, au contact avec des animaux de compagnie, au jardinage,
      la transmission de ce virus ne peut être liée qu’à un facteur commun de risque : la consommation de viande séchée ou insuffisamment cuite,

    - Sachant :

      que les séquences d’ARN de virus VHE prélevés en France, à partir de porcs et d’hommes, sont très homologues et de génotype 3 [41]

      que la région Midi-Pyrénées est la quatrième plus grande productrice de porcs en zone France, avec 1 million de porcs dans 1.500 exploitations,

      que la viande de porc séchée et fumée, les saucisses de foie cru sont plus souvent consommées dans la région Midi-Pyrénées,

      que les travaux de Feagins AR en 2007, dans la revue J Gen Virol , ont prouvé que parmi 127 foies de porc vendus dans les épiceries locales aux Etats-Unis, 14 étaient contaminés par un virus de génotype 3, et que les porcs inoculés avec un homogénat de foie positif ont été infectés, comme en témoigne la détection de l’excrétion fécale du virus VHE, la virémie et la séroconversion,

    la consommation de matières premières produites à base de viande de porc explique la haute prévalence des anticorps IgG anti-VHE.

    - Il est donc postulé que l’espèce porcine agit comme un réservoir dans l’Hexagone, d’autant plus que le porc, comme réservoir, est déjà connu chez nos voisins espagnols 
     [42], dans le nord de l’Europe [43] , aux USA [44]

    - De plus, en 2008, Bouwknegt, dans la revue Epidemiol Infect, a cherché aux Pays-Bas les anticorps IgG anti-virus de l’hépatite E dans des échantillons de sang de trois groupes de sujets : 49 vétérinaires porcins, 153 vétérinaires non-porcins et 644 personnes choisies au hasard à partir de la population. La séroprévalence a été de 11 % pour les vétérinaires porcins, de 6 % pour les vétérinaires non-porcins et 2 % dans la population en général. L’auteur confirme que l’exposition à un environnement porcin a été associée à une élévation de la séroprévalence anticorps anti-virus hépatite E. Prudence, pour les employés exposés.

    - Le virus circule essentiellement au moment de l’abattage des porcs et entre dans la chaîne alimentaire par le biais de la viande non cuite.

    - Le fait que l’hépatite E soit une zoonose avec l’infection de porcs domestiques et de sangliers ou chevreuils sauvages, et le fait de l’identité des séquences nucléotidiques entre les cas survenus dans les pays industrialisés et les échantillons de viande animale crue, plus particulièrement de porc, permettent d’affirmer que la transmission directe du virus E de l’animal à l’homme par voie alimentaire est le mode principal de contamination de l’hépatite E. Dans les pays à haut niveau de vie, le VHE se distingue donc des autres virus des hépatites par la présence d’un réservoir animal, en particulier chez le porc.

    - Ces travaux soulèvent une préoccupation de sécurité sanitaire des aliments d’origine porcine.

A&E : Au vu de l’augmentation du nombre de cas d’hépatites E autochtones en France, en majorité d’origine porcine, dus à la consommation de viande séchée ou insuffisamment cuite, les décideurs ont-ils mis en route une action prophylactique ? Ont-ils appliqué le principe de prudence ? Existe-il une démarche épidémiologique ? La mise en place d’un réseau de surveillance en France s’est-elle imposée aux autorités de santé ?

Dr J.L. Thillier
I - En France, il n’y a pas encore d’action prophylactique pour l’hépatite E, et la démarche épidémiologique est maladroite. L’épidémiologie est « cultural » chez les Anglais. Dans l’Hexagone, la démarche épidémiologique ne fait pas partie de nos facteurs « naturels », encore moins de nos facteurs culturels. (Rappelons la crise sanitaire, sans précédent, déclenchée par la canicule de 2003 et la décision de créer une mission d’information parlementaire).
Pour l’hépatite E, comme pour la canicule, nous ne possédons pas les éléments basiques d’une étude épidémiologique :

1 - Il faudrait une étude épidémiologique descriptive pour diagnostiquer la situation de santé d’une population vis-à-vis de l’hépatite E. La base serait l’enquête de prévalence : « photographie » de la population à un temps t, qui peut être reproduite dans le temps et dans l’espace pour suivre l’évolution des paramètres étudiés et permettre des comparaisons temporo-spatiales ; prévalence de l’hépatite E dans une population et distribution avec étude des principales caractéristiques cliniques et la formulation d’hypothèses étiologiques.

2 - Il faudrait réaliser une étude épidémiologique analytique pour rechercher les facteurs de risque dans le but de prévenir et minimiser l’apparition d’une hépatite E : a) Il faudrait faire une enquête cas-témoins pour mesurer rétrospectivement une exposition à un ou plusieurs facteurs de risque chez des patients qui ont une hépatite E symptomatique ou l’anticorps anti-VHE, et chez des témoins qui sont indemnes de la maladie ou d’anticorps anti-VHE. Cette enquête aurait pour but de comparer la fréquence de l’exposition chez les cas et chez les témoins et d’estimer l’effet de cette exposition. Les cas et les témoins devraient appartenir à la même population « source ». b) Il faudrait réaliser des études analytique et prospective de cohortes qui ont été exposées/pas exposées au virus VHE. Rappelons que la cohorte est un groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une ou plusieurs caractéristiques communes et suivis dans le temps pour observer l’apparition de l’hépatite E. Rappelons que les objectifs permettraient de quantifier la survenue d’une hépatite E dans une population – incidence – et de chercher le lien entre la survenue de l’hépatite E et la présence d’une exposition. c) Il faudrait une enquête d’intervention « avant-après ». d) Enfin, il faudrait effectuer la recherche des facteurs de risque : probabilité de survenue d’une hépatite E d’un individu ; caractéristique individuelle ou collective, endogène ou exogène, associée à l’augmentation de l’incidence de l’hépatite E.

Ne disposant pas des meilleures conditions de recueil des cas autochtones pour isoler des cas groupés, conduire des études cas-témoins, identifier certaines expositions environnementales, révéler certaines expositions animales, il n’y a pas de déclaration obligatoire de l’hépatite E en France. (En Allemagne, l’hépatite E est une maladie à déclaration obligatoire depuis 2001). Notre « surveillance » de l’infection est bâtarde. Elle est actuellement réalisée par deux réseaux : 1) Le premier réseau s’appuie sur la confirmation des cas d’hépatite E par le Centre National de Référence des hépatites entéro-transmissibles à partir d’échantillons biologiques transmis volontairement par certains laboratoires. 2) Le deuxième réseau s’appuie sur un observatoire de l’hépatite E qui a été créé à l’initiative de l’association des hépato-gastro-entérologues des hôpitaux généraux (mais sur les 190 centres hospitaliers de cette association, 65 centres seulement participent à ce réseau). Du côté animal, l’École nationale vétérinaire (unité UMR 1161 Virologie Afssa, Enva, Inra, École nationale vétérinaire d’Alfort, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94704 Maisons-Alfort) devrait explorer les données épidémiologiques, l’étude du réservoir animal et l’enquête environnementale. Sur leur site web [45], en 2008, les résultats ne sont pas exposés et des recherches ne sont pas annoncées.

II – a) Pour Gilbert Mouthon, l’industrialisation de l’élevage porcin visant à produire plus, en moins de temps, s’est accompagnée d’une augmentation de la densité animale dans les élevages. « Les risques sanitaires sont devenus ainsi de plus en plus importants. De nombreuses maladies virales et bactériennes ont une telle importance économique en élevage porcin que des mesures prophylactiques sont appliquées pour lutter contre ces maladies. La vaccination est le pivot de cette prophylaxie. De nombreux vaccins ont donc été créés essentiellement pour contrôler les pertes et les coûts liés à la morbidité et à la mortalité des animaux. La situation épidémiologique, très diverse d’une région à l’autre, conditionne le choix d’un programme de vaccination. Quelques vaccins sont utilisés mondialement (parvovirus porcin, Escherichia coli, maladie d’Aujeszky, Pasteurella/Bordetella), certains uniquement dans quelques parties du monde où la maladie est toujours présente (peste porcine classique en Asie), et d’autres pour qui l’utilisation dépend des conditions épidémiologiques (circovirus…). Pour le porc, l’infection massive par le virus de l’hépatite E n’a pas d’importance économique. Cette infection n’a donc pas nécessité la mise au point d’un vaccin »

b) Pour Catherine Thillier-Gasc (ancien médecin attachée d’hépato-gastro-entérologie, CHRU Tours), « dans les pays tropicaux, l’hépatite E touche des patients jeunes ayant consommé de l’eau infectée. En France, pays industrialisé, l’hépatite E touche des gens beaucoup plus âgés (en moyenne 60 ans) qui ont soit consommé de la viande crue ou insuffisamment cuite de porc, de chevreuil ou de sanglier, soit été en contact étroit avec le réservoir animal (par activité professionnelle : vétérinaires, éleveurs, employés de porcheries ou d’abattoirs ; par activité de loisir : les chasseurs). La séroprévalence anti-VHE est de 3 % chez les donneurs de sang au-dessus de la Loire et de 20 % dans le sud-ouest de la France ! A cause de l’âge, les patients sont plus fragiles et l’hépatite E évolue alors, de façon non exceptionnelle, vers une grave maladie chronique du foie. De plus, cette hépatite devient mortelle dans environ 3 % des cas. Sur le plan génétique, les virus identifiés chez les porcs et les cas humains sont souvent identiques dans 75 % des cas et appartiennent tous au génotype 3. Il est donc urgent de caractériser de façon exhaustive tous nos cas autochtones pour identifier tous les modes de transmission du virus de l’hépatite E ».

c) Au total, en France, depuis une décennie, les décès par le virus de l’hépatite E s’égrènent lentement. De façon significative, les patients avec les séquelles d’une hépatite E chronique s’accumulent à l’écart du regard de l’Institut National de Veille sanitaire. Pendant ce temps, les porcs sont abattus « discrètement », sans contrôles systématiques de l’infectiosité des cheptels par le virus E et sans vaccination pour l’éradication. Nous arrivons au stade où il faut impérativement mettre en œuvre une prophylaxie.

Le Docteur Jean-Louis Thillier déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts dans ce dossier.

[1Consultant Scientifique. Expert en Investigations Scientifiques, Analyses et Évaluations des Risques en Sécurité Sanitaire. Immunopathologiste. Ex directeur du département d’ingénierie en électrophysiologie et du laboratoire d’explorations fonctionnelles digestives -CHU Tours- et directeur scientifique, département d’immunologie et de génétique, Institut A-P. Ex chargé de projet CEA-DAM. Membre fondateur de l’Institut de Recherche en Électrophysiologie Humaine et Physiopathologie.

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[10Le Groupe des sept était un groupe de discussion et de partenariat économique de pays parmi les plus puissants économiquement du monde. Il était composé des États-Unis, du Japon, de l’Allemagne, du Royaume-Uni, de la France, de l’Italie, du Canada. L’ensemble des pays du G7 représentait plus de la moitié de l’économie mondiale.

[11Thomas DL, Yarbough PO, Vlahov D, Tsarev SA, Nelson KE, Saah AJ, Purcell RH. Seroreactivity to hepatitis E virus in areas where the disease is not endemic. J Clin Microbiol. 1997 May ;35(5):1244-7.

[12Chez 15,9 % des hommes homosexuels ; chez 23 % des usagers de drogues par injection ; chez 21% des donneurs de sang (P> 0,05). De façon attendue, les anticorps contre les virus de l’hépatite A, B et C étaient plus fréquents dans les groupes à haut risque (P <0,001).

[13Ding X, Li TC, Hayashi S, Masaki N, Tran TH, Hirano M, Yamaguchi M, Usui M, Takeda N, Abe K. Present state of hepatitis E virus epidemiology in Tokyo, Japan. Hepatol Res. 2003 Nov ;27(3):169-173.

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[22Par exemple : le lomo qui est un filet de porc macéré dans du sel, du piment, parfois des herbes, puis séché dans un boyau ; la saucisse sèche pur porc ; Le Jambon séché de Lacaune, de Bayonne, d’Espagne, d’Italie… ; le Salami pur porc… ; la Longe de porc séchée ou insuffisamment cuite est responsable de la contamination par le virus de l’hépatite

[23Mizuo H, Yazaki Y, Sugawara K, Tsuda F, Takahashi M, Nishizawa T, Okamoto H. Possible risk factors for the transmission of hepatitis E virus and for the severe form of hepatitis E acquired locally in Hokkaido, Japan. J Med Virol. 2005 Jul ;76(3):341-9.,

[24Les transaminases sont des enzymes importants de l’organisme. Leur rôle est de transférer un groupe amine lors des nombreux processus chimiques qui se déroulent au niveau hépatique. Le foie est l’organe le plus riche en ALAT (Alanine Amino Transférase). Toute altération du foie va libérer ces transaminases.

[25Péron JM, Bureau C, Poirson H, Mansuy JM, Alric L, Selves J, Dupuis E, Izopet J, Vinel JP. (Service d’Hépato-Gastro-Entérologie, CHU Toulouse Hôpital Purpan, Toulouse, France). Fulminant liver failure from acute autochthonous hepatitis E in France : description of seven patients with acute hepatitis E and encephalopathy. J Viral Hepat. 2007 May ;14(5):298-303.

[26Purcell RH, Emerson SU. 2001. Hepatitis E virus. ln : Knipe DM, Howley PM, editors. Fields virology 4th edition Philadelphia : Lippincot Williams &Wilkins. pp 3051-3061.

[27Emerson SU, Purcell RH. 2004. Running like water-The omnipre­sence of hepatitis E. N Engl J Med 351 ;2367 -2368.

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[32Herremans M, Bakker J, Duizer E, Vennema H, Koopmans MP. Use of serological assays for diagnosis of hepatitis E virus genotype 1 and 3 infections in a setting of low endemicity. Clin Vaccine Immunol. 2007 May ;14(5):562-8. Epub 2007 Mar 14.

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[34Buti M, Clemente-Casares P, Jardi R, Formiga-Cruz M, Schaper M, Valdes A, Rodriguez-Frias F, Esteban R, Girones R. Sporadic cases of acute autochthonous hepatitis E in Spain. J Hepatol. 2004 Jul ;41(1):126-31.

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[39Jean Michel Mansuy, Florence Legrand-Abravanel, Jean Pierre Calot, Jean Marie Peron, Laurent Alric, Sylvie Agudo, Henri Rech, François Destruel and Jacques Izopet. High Prevalence of Anti-Hepatitis E Virus Antibodies in Blood Donors From South West France. Journal of Medical Virology 80:289 – 293 (2008)

[40Elle regroupe huit départements qui sont l’Ariège, l’Aveyron, la Haute-Garonne, les Hautes-Pyrénées, le Gers, le Lot, le Tarn et le Tarn-et-Garonne. Avec 45.000 km2, c’est la plus grande région de l’Hexagone, d’une superficie équivalente au Danemark et plus grande que celle de la Belgique ou de la Suisse. La région Midi-Pyrénées a une population de 2.548.000 habitants. Sa plus grande ville est Toulouse.

[41Il y a quatre génotypes connus VHE. Voir la revue de Lu I : Lu I, Li C, Hagedorn CH. 2006. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences : Genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev Med Virol 16:5–36. ,

[42de Deus N, Seminati C, Pina S, Mateu E, Martin M, Segales J. 2007. Detection of hepatitis E virus in liver, mesenteric lymph node, serum, bile and faeces of naturally infected pigs affected by different pathological conditions. Vet Microbiol 119:105 – 114.

[43van der Poel WH, Verschoor F, van der Heide R, Herrera MI, Vivo A, Kooreman M, de Roda Husman AM. 2001. Hepatitis E virus sequences in swine related to sequences in humans, The Netherlands. Emerg Infect Dis 7:970 – 976.

[44Meng XJ, Wiseman B, Elvinger F, Guenette DK, Toth TE, Engle RE, Emerson SU, Purcell RH. 2002. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus in
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