Les maladies dues au gluten

Très bénéfique pour la consommation, le blé reste cependant porteur pour un nombre très limité de consommateur de certaines affections, dont la maladie cœliaque et certaines allergies. Le point par le Dr Jean-Louis Thillier.

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Malgré les nombreux aspects très bénéfiques de la consommation de produits du blé, existe-t-il des intolérances au blé ?

Dr Jean Louis Thillier – Il y a trois familles d’affections en rapport avec la consommation de blé et qui concerne moins de 10% de la population. La première famille est liée à une intolérance au gluten (maladies auto-immunes comprenant la maladie cœliaque, l’ataxie cérébelleuse et la dermite herpétiforme). La deuxième famille est attribuée à une allergie aux composants de la farine de blé, tandis que la troisième famille se distingue par une hypersensibilité alimentaire aux produits de transformations du blé.

Bien entendu, la maladie cœliaque (MC), qui touche 1% de la population, reste l’affection majeure. Elle peut être symptomatique, silencieuse ou potentielle. C’est essentiellement une maladie inflammatoire du tube digestif qui disparaît sous les régimes sans gluten. Ce régime doit être strictement suivi, à vie, en raison des complications observées quand l’intolérance n’est pas traitée, en particulier les lymphomes intestinaux.

Longtemps, on a cru que la MC était une maladie infantile rare.  Mais le développement de marqueurs sérologiques spécifiques a révélé des formes frustes, pauci-symptomatiques, silencieuses voire latentes de l’intolérance au gluten chez l’adolescent et l’adulte. Une étude publiée en 2014 montre que l’incidence de MC a été multipliée par 5 dans les 25 dernières années, en rapport avec un changement important dans les habitudes alimentaires, en particulier dans la consommation des produits à base de gluten chez les sujets prédisposés et de la sélection moderne des blés.

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Quelles sont les caractéristiques et les causes de la maladie cœliaque ?

La MC est définie comme une anomalie du fonctionnement du système immunitaire (maladie auto-immune locale), initiée par le gluten. Elle survient chez des sujets génétiquement prédisposés, et elle est caractérisée par la combinaison variable de manifestations cliniques diverses, dont extradigestives, d’anticorps ou d’auto-anticorps spécifiques et d’une entéropathie avec atrophie villositaire chez les personnes ayant le phénotype HLA DQ2 ou DQ8.

Parmi les anticorps, les anticorps anti-gliadines du gluten, dont le titre est souvent bien corrélé à l’atrophie villositaire, ont une sensibilité et une spécificité moyennes : ils peuvent être présents au cours d’autres maladies inflammatoires du tube digestif (maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique).

A l’opposé, les auto-anticorps anti-endomysium détectés en immunofluorescence sur coupe d’œsophage de singe (l’endomysium est la formation conjonctive gainant les fibres musculaires striées) ont une sensibilité et une spécificité proches de 100 %. En fait, la cible antigénique de ces auto-anticorps est en réalité l’enzyme humaine transglutaminase tissulaire qui catalyse la formation de liens entre les protéines par des liaisons entre un acide aminé glutamine et un acide aminé lysine. Ces auto-anticorps sont synthétisés par les plasmocytes intestinaux qui sont des lymphocytes B différenciés capables de produire des anticorps.

Cette maladie démarre le plus souvent lors d’une infection intestinale qui augmente momentanément la perméabilité du tube digestif par désassemblage des jonctions étroites entre les cellules épithéliales (inter-entérocytes). Il y a alors pénétration, sous l’épithélium, de peptides issus du gluten qui sont plus difficiles à digérer que les autres protéines alimentaires. Ces derniers vont provoquer une réponse du système immunitaire avec inflammation locale. L’enzyme transglutaminase intracellulaire est alors libérée pour permettre la formation de ponts entre les différents constituants protidiques de la matrice extracellulaire et ainsi former des polymères de protéines insolubles et résistants à la digestion. Ces nouveaux polymères vont stabiliser le tissu conjonctif et créer une barrière stable pour combattre la dangereuse augmentation de la perméabilité intestinale. Chez l’homme sans anomalie génétique, la toxicité des peptides du gluten n’a pas d’autres effets et va s’arrêter rapidement. Chez les individus prédisposés génétiquement, la toxicité ne s’arrête pas. Ils deviennent intolérants à vie au gluten par l’association :

a) des effets de l’enzyme transglutaminase qui déamide certains peptides de gluten non digérés en nouveaux déterminants antigéniques beaucoup plus toxiques ;
b) de certaines molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, les molécules HLA de classe II.

Ces dernières sont des protéines disposées sur la partie extérieure des cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B) qui ont pour fonction de présenter les peptides étrangers à notre organisme (peptides issus de bactéries, de virus, de toxines). Dans le cas de la MC, les peptides non digérés du gluten et amidés par la transglutaminase, considérés alors comme corps étrangers envahisseurs dangereux, sont présentés aux vigilants lymphocytes T auxiliaires CD4+. Comme pour le système sanguin ABO (chez l’être humain, chaque gène est présent en double exemplaire, l’un provenant du père, l’autre de la mère, qui peuvent être identiques ou non), il y a une diversité allélique HLA. Ainsi, certains sujets qui possèdent génétiquement les molécules HLA-DQ2 (90% des malades) ou DQ8 (10%) sont anormalement avides des peptides non digérés du gluten et amidés qui sont considérés alors comme menaçants.

Chez les sujets atteints de la MC, ces nouveaux déterminants antigéniques issus du gluten sont présentés par les molécules HLA-DQ2/8 des macrophages et surtout les cellules dendritiques du tissu conjonctif situés sous la fine couche de cellules épithéliales du tube digestif (le chorion) aux lymphocytes T CD4+ qui s’activent et provoquent une réponse immune de type Th1 avec production de cytokines inflammatoires. Le résultat est une action cytotoxique sur la muqueuse digestive induisant des douleurs abdominales, des ballonnements, des gaz, de la diarrhée et/ou de la constipation avec de nombreuses conséquences dont la malabsorption avec altération de l’état générale. Chez ces patients atteints de la MC, la tolérance immune à un antigène oral  de la gliadine  est donc détériorée, amenant à une réponse auto-immune locale dirigée contre la muqueuse digestive. Cette réponse immune est effectivement locale et non systémique car on ne trouve pas, en périphérie, de lymphocytes T spécifiques de la gliadine modifiée. Toutefois, la transglutaminase tissulaire peut agir sur d’autres molécules que la gliadine, en particulier sur des antigènes du soi, et provoquer ainsi d’autres manifestations auto-immunes associées. En effet, de façon significative, la maladie cœliaque est souvent associée à d’autres maladies auto-immunes : diabète insulino-dépendant, thyroïdite, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot.

Parallèlement, dans le chorion de l’intestin, les lymphocytes T CD4+ spécifiques vont différencier localement des lymphocytes B en plasmocytes qui vont produire des anticorps IgA anti-gliadine et des anticorps IgA anti-transglutaminase témoins de la maladie. Ces anticorps IgA permettent de vérifier l’efficacité du régime (1). Au total, il s’agit d’une maladie auto-immune locale. Il ne s’agit pas d’une réaction d’hypersensibilité et surtout pas d’une allergie.

Remarquons qu’il est difficile pour les patients atteints de la MC de suivre un régime strict : a) premièrement, les composants toxiques dans la maladie cœliaque n’appartiennent pas qu’aux alpha-gliadines du blé et de ses différentes variétés moins utilisées, comme l’épautre ou le Kamut ; les autres composants toxiques sont les hordénines de l’orge, les sécalines des graines de seigle, les prolamines du triticale (un hybride artificiel entre le blé et le seigle), la zénine du maïs ; b) deuxièmement, dans l’industrie agroalimentaire, l’enzyme transglutaminase est utilisée comme liant pour les protéines pour améliorer la texture de produits riches en protéines comme le surimi ou le jambon industriel, la texture de produits de viandes émulsifiées tels que les saucisses et les hot dogs, la texture des viandes de mauvaise qualité (viande pâle, molle, et exsudative caractéristiques attribuées au stress et à la chute de pH rapide postmortem), la fabrication de certains yaourts et de nouilles fermes !

Hormis la maladie cœliaque, qui n’est donc pas une allergie, quels sont les différentes formes d’allergies au blé ?

On distingue deux formes d’allergie : l’allergie alimentaire au blé et l’allergie respiratoire à la farine de blé.

La première est en réalité assez peu fréquente chez les adultes (un individu sur mille), bien qu’elle puisse toucher jusqu’à 1% des enfants. Elle présente des symptômes typiques d’allergie qui se manifestent après la consommation de blé, et on peut détecter des immunoglobulines spécifiques à IgE (2). Plusieurs composants du blé peuvent être à la source de l’allergie, les protéines (dont le gluten, mais pas seulement) jouant un rôle principal. Elle peut se manifester par des difficultés respiratoires, des douleurs digestives ou encore des éruptions cutanées, pouvant, dans des cas extrêmes, conduire à la mort. L’allergie au blé des très jeunes enfants peut disparaître progressivement avec l’âge. Elle est très facilement diagnostiquée à l’aide d’un test sanguin qui mesure les anticorps IgE.

Pour sa part, l’allergie respiratoire à la farine de blé (l’asthme des boulangers) est actuellement l’une des formes les plus importantes d’allergie professionnelle. Il s’agit de la deuxième allergie professionnelle la plus répandue au Royaume-Uni et on a signalé qu’elle affecte plus de 8% des apprentis boulangers en Pologne après seulement 2 ans d’exposition. La rhinite et l’asthme du boulanger sont dus à un mécanisme immunoallergique, réaginique. En effet, on note la positivité des tests cutanés à lecture immédiate (prick tests) et la présence d’une immunoglobuline IgE spécifique d’un allergène qui peut être soit une des protéines de la farine, soit un additif ajouté dans la farine, soit un contaminant de la farine.

Pour les protéines de la farine de blé, responsables de la sensibilisation par voie respiratoire, il s’agit des sérums des panificateurs qui présentent surtout des immunoglobulines IgE dirigées contre plusieurs protéines hydrosolubles de poids moléculaire de 12 à 17 kilodalton. Considérées comme allergènes majeurs, ces protéines appartiennent à des insecticides naturels de la famille des inhibiteurs des enzymes digestives alpha-amylase/trypsine. Source de nourriture pour certains ravageurs, le blé a évolué au cours des générations en restreignant la destruction de ses graines grâce au développement de facteurs antinutritionnels, dont un inhibiteur protéique capable d’inhiber l’activité de l’enzyme digestive amylase (3) des mammifères et des insectes (mais dépourvu d’activité vis-à-vis de ses propres amylases).

Les facteurs antinutritionnels contenus dans le grain de blé sont de fait des insecticides intéressants, pouvant s’opposer au développement de larves d’insectes responsables de pertes considérables dans les réserves mondiales de graines. D’autres fractions antigéniques ont été mises en évidence pour la farine de blé :
– a) des allergènes de poids moléculaires de 26 à 28 et 35 kilodalton qui représentent des enzymes : i) l’acyl-CoA oxydase (une oxydoréductase qui intervient dans la bêta-oxydation ; dans les cellules de graines en cours de germination, l’enzyme est contenue dans les glyoxysomes qui sont associés aux corpuscules lipidiques à partir desquels ils permettent la formation de glucides  nécessaires à la croissance de la plantule) ; ii) la fructose-biphosphate aldolase (qui intervient à la fois dans la glycolyse, la néoglucogénèse et le cycle de Calvin) ;
– b) un allergène de poids moléculaire de 36 kilodalton représentant une enzyme ayant une activité de peroxydase a également été identifiée comme composant allergénique majeur ;
– c) un autre groupe d’allergènes de poids moléculaires de 54, 59 et 64 kilodalton est représenté par les amylases céréalières, naturellement présentes dans la farine.

Ensuite, en ce qui concerne les améliorants de la farine de blé responsables de la sensibilisation par voie respiratoire, il s’agit tout d’abord de l’adjonction d’amylase, utilisé pour compenser le trop faible contenu naturel en amylase de la farine blanche et qui augmente ainsi la quantité d’hydrates de carbone fermentés ensuite par la levure Saccharomyces cerevisiae pour faire monter le pain. D’origine fongique, (Aspergillus oryzae), l’alpha-amylase utilisée est un allergène majeur de l’asthme des boulangers étant en cause chez 1/4 des boulangers asthmatiques.

D’autres enzymes, qui réduisent les sucres, sont également allergènes. C’est le cas de la xylanase fongique extraite d’Aspergillus niger hydrolyse l’hémicellulose et permet une levée plus rapide de la pâte et une amélioration de la qualité du pain. De même, la cellulase fongique, l’hémicellulase, l’amyloglucosidase, surtout utilisées dans la fabrication des biscottes et des biscuits, sont d’autres allergènes professionnels.
La levure fongique (Saccharomyces cerevisiae), employée par les boulangers peut également être en cause, en particulier une protéine de 52 kDa ayant une activité enzymatique d’énolase contre laquelle des IgE spécifiques ont été mises en évidence dans le sérum des panificateurs asthmatiques.

La farine de soja pour son action de blanchiment dû à l’enzyme lipooxygénase, sont connues pour générer des sensibilisations professionnelles car des immunoglobulines IgE spécifiques dirigées contre l’inhibiteur de la trypsine du soja et/ou la lipooxygénase sont mises régulèrement en évidence.
Le malt ajouté à la farine est également un allergène professionnel.
Enfin, les acariens de stockage, la mite de la farine, les débris de charançons du blé, les moisissures qui se développent dans les champs et peuvent croître sur le blé, sont tous des contaminants de la farine de blé qui peuvent contribuer à renforcer la sensibilisation des protéines du blé par voie respiratoire chez les atopiques.

La maladie cœliaque et l’allergie au blé donne ensemble une prévalence maximale de 2% de la population. Or l’ensemble des affections en rapport avec la consommation de blé affecterait environ 7 à 10% de la population. Comment expliquer cette différence ?

Il s’agit de ce qu’on a baptisé de sensibilité non cœliaque au gluten (SNCG) et dont les critères ont été établis par 26 experts provenant de 9 pays dont 7 européens (2 équipes Françaises), réunis en 2015 dans la ville italienne de Salerne. Communément appelée hypersensibilité au gluten, cette maladie se caractérise par des symptômes intestinaux et extra-intestinaux liés à l’ingestion d’aliments contenant du gluten chez des sujets qui ne sont pas touchés par la maladie cœliaque ou l’allergie au blé et qui n’ont aucun facteur prédisposant génétique identifié jusqu’à présent.

Les symptômes apparaissent dans les heures ou les jours suivant l’ingestion de gluten. Pour Volta et ces collaborateurs, la présentation « classique » de la sensibilité non-cœliaque est une combinaison de symptômes liés au syndrome du côlon irritable (douleurs abdominales, ballonnements, diarrhée ou constipation) et des manifestations systémiques telles que « l’esprit brumeux », des maux de tête, de la fatigue, des douleurs articulaires et musculaires, des engourdissements des membres, des épisodes d’eczéma ou d’éruption cutanée, un état dépressif et plus rarement une « psychose du gluten ».

Le diagnostic a longtemps reposé sur l’établissement d’une relation de cause à effet claire entre l’ingestion de gluten et l’apparition de symptômes par une épreuve standardisée en double aveugle contrôlée contre placebo au gluten, car bon nombre étaient des autodiagnostics. Dans la sensibilité non-cœliaque intestinale, on s’aide maintenant d’un profil biologique qui est particulier :

– a) Volta et ses collègues ont rapporté, chez 78 patients non traités atteints de cette maladie, que beaucoup de patients avaient un titre élevé d’anticorps IgA anti-gliadines (56,4%). Il est à noter que cette prévalence, bien que plus faible que celle trouvée dans la maladie cœliaque (81,2%), est beaucoup plus élevée que dans d’autres pathologies telles que les troubles du tissu conjonctif (9%) et les maladies hépatiques auto-immunes (21,5%) ainsi que dans le Population générale et donneurs de sang sains (2% à 8%).
– b) Les meilleurs marqueurs de la maladie cœliaque (les anticorps IgG dirigés contre les peptides démidatés de la gliadine, IgG anti-DGP ; les anticorps IgA anti-tTGA dirigés contre l’enzyme transglutaminase tissulaire spécifiques sont toujours négatifs ou faible.
– c) Les génotypes HLA-DQ2 et DQ8 prédisposés à la maladie cœliaque (CD) se retrouvent dans 50% des patients atteints de SNCG, une prévalence inférieure à la CD (95%) et seulement légèrement supérieure à la population générale (30%).
– d) Enfin, à partir des travaux de l’équipe de Sapone, les personnes atteintes de NCGS ont révélé une muqueuse normale à légèrement enflammée (Marsh 0 à 1) alors que tous les patients atteints de CD présentaient une atrophie villositaire partielle ou subtotale avec hyperplasie de crypte. Les nombres de lymphocytes intra-épithéliaux TCR-γδ étaient élevés chez les sujets atteint de la maladie cœliaque (> 3,4/100 enterocytes), alors que chez les patients atteints de sensibilité non-cœliaque intestinale, les nombres étaient semblables à ceux des témoins.

Bien que la SNCG soit déclenchée par des céréales contenant du gluten, le responsable des protéines alimentaires n’a pas encore été identifié et peut inclure une composante (s) distincte (s) du gluten lui-même. On a longtemps oublié que le blé et ses dérivés contiennent d’autres constituants qui pourraient jouer un rôle dans le déclenchement des symptômes chez les patients atteints de SNCG. Il s’agit :

– a) des inhibiteurs de l’amylase-trypsine (IAT). Contrairement à la muqueuse duodénale des patients atteints de CD, lors de l’incubation avec la gliadine, les muqueuses des patients atteints de SNCG ne manifestent pas les marqueurs d’inflammation et leurs basophiles ne sont pas activés par la gliadine. Des études suggèrent, chez certains, que les IAT du blé pourraient jouer un rôle majeur en tant que déclencheurs de la réponse immunitaire innée dans les monocytes intestinaux, les macrophages et les cellules dendritiques conduisant finalement à la SNCG. Les ATI de blé sont une famille de cinq protéines homologues de faible poids moléculaire, hautement résistantes à la protéolyse intestinale. Ils sont connus pour être l’allergène principal responsable de l’asthme du boulanger. Les ATI engagent le complexe TLR4-MD2-CD14 et provoquent la libération de cytokines pro-inflammatoires
– b) des FODMAP qui comprennent les fructanes (homopolymères de fructose liés au résidu fructosyle ou glucosyle d’une molécule de saccharose ; les plantes de la famille des graminées accumulent un type de fructane, les graminanes qui peuvent représenter plus de 75% des glucides de réserve), les galactanes (polymères composés exclusivement de monomères de galactose linéaires ou ramifiés – comme l’agar-agar, le carraghénane -utilisés largement dans l’industrie alimentaire comme additif alimentaire pour épaissir les aliments), le fructose (sucre simple que l’on trouve en abondance dans les fruits et le miel), les polyols (polyalcools utilisés largement dans l’industrie agroalimentaire comme édulcorant pouvant produire une sensation de froid en confiserie). Ces FODMAP sont abondants dans l’alimentation moderne et peu absorbés par l’intestin grêle. Ils passent alors massivement dans le colon où certaines espèces de bactéries du microbiote les fermentent, en produisant de l’hydrogène et non du méthane, générant distension, douleurs et troubles de la motilité. Chez tous les sujets atteints de SNCG, les plaintes gastro-intestinales se sont constamment améliorées lors de la réduction de l’apport en FODMAP mais ont été aggravé à un degré similaire lorsque leurs régimes comprenaient du pain et dérivés. Ces nouveaux résultats susciteront peut-être une modification de la nomenclature à la sensibilité au blé afin de tenir compte du fait que, outre le gluten, d’autres composants du blé peuvent être responsables des symptômes signalés par les patients SNCG. En fin de compte, les nouveaux tests aident les personnes qui ont un véritable problème médical à éviter les constituants spécifiques des grains qui les rendent malades et empêchent les autres de couper inutilement des grains entiers denses en nutriments.

Notes :

– 1 : Ils n’ont vraisemblablement pas de rôle pathogène direct. Toutefois, il est prouvé que l’enzyme transglutaminase tissulaire active le facteur de croissance transformant TGFbeta (transforming growth factor), facteur important de la différenciation des entérocytes. Ainsi, les anticorps IgA anti-transglutaminase, en neutralisant l’action de la transglutaminase tissulaire, pourrait expliquer l’exceptionnelle atrophie villositaire.

– 2 : Les immunoglobulines de classe E (IgE) sont présentes à des niveaux faibles dans le plasma. Les patients qui souffrent d’asthme, de rhinite allergique ou de dermatite atopique ont dans leur sérum des niveaux élevés en IgE totaux et surtout en IgE spécifiques pour les antigènes responsables de ces maladies.

– 3 : enzyme qui digère les sucres à longue chaîne comme l’amidon